klinische farmacologie

werkingsmechanisme

het werkingsmechanisme dat ten grondslag ligt aan de gunstige effecten van BiDil bij de behandeling van hartfalen is niet vastgesteld.

isosorbidedinitraat is een vaatverwijder die zowel slagaders als aders aantast. De dilatoreigenschappen zijn het gevolg van het vrijkomen van stikstofmonoxide en de daaropvolgende activering van guanylylcyclase en de ultieme ontspanning van de gladde spieren van de bloedvaten.

verschillende goed gecontroleerde klinische studies hebben gebruik gemaakt van inspanningstesten om de anti-anginale werkzaamheid van chronisch toegediende nitraten te beoordelen. In de grote meerderheid van deze onderzoeken waren de werkzame stoffen na 24 uur (of minder) continue behandeling niet werkzamer dan placebo. Pogingen om de nitraattolerantie te overwinnen door dosisverhoging, zelfs tot doses die veel hoger waren dan die welke acuut werden gebruikt, zijn consequent mislukt. Pas nadat nitraten enkele uren afwezig zijn geweest in het lichaam wordt de reactie op nitraten hersteld.

Hydralazinehydrochloride is een selectieve dilator van de slagaderlijke gladde spieren. Diergegevens suggereren dat hydralazine ook de tolerantie voor nitraten kan verminderen.

farmacodynamiek

de basis voor de gunstige klinische effecten van BiDil is niet bekend. In een klein onderzoek bij patiënten met chronisch hartfalen die enkelvoudige doses hydralazine 75 mg, isosorbidedinitraat 20 mg en de combinatie kregen toegediend, leidde de combinatie tot een statistisch significante afname van de pulmonale capillaire wigdruk in vergelijking met alleen hydralazine. De toename van het hartminuutvolume, de nierbloeddoorstroming en de bloeddoorstroming van de ledematen met de combinatie was echter niet groter dan met alleen hydralazine. Er is geen onderzoek gedaan naar hemodynamische effecten na meervoudige dosering.

farmacokinetiek

absorptie

BiDil

na een eenmalige orale dosis van 75 mg hydralazine plus 40 mg isosorbidedinitraat bij 19 gezonde volwassenen werden piekplasmaconcentraties van hydralazine (88 ng/mL/65 kg) en isosorbidedinitraat (76 ng/mL / 65 kg) binnen 1 uur bereikt.

De halfwaardetijden waren ongeveer 4 uur voor hydralazine en ongeveer 2 uur voor isosorbidedinitraat. De piekplasmaconcentraties van de twee actieve metabolieten, isosorbide-2-mononitraat en isosorbide-5-mononitraat, waren respectievelijk 98 en 364 ng/mL/65 kg na ongeveer 2 uur. Er is momenteel geen informatie beschikbaar over het effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van hydralazine of isosorbidedinitraat uit bidil-tabletten.

Hydralazinehydrochloride

ongeveer 2/3 van een dosis van 50 mg 14C-hydralazinehydrochloride, toegediend in gelatinecapsules, werd geabsorbeerd bij hypertensieve proefpersonen. Bij patiënten met hartfalen varieert de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van een enkele orale dosis hydralazine 75 mg van 10 tot 26%, met de hogere percentages bij langzame acetylatoren. Toediening van doses verhoogd van 75 mg tot 1000 mg driemaal daags aan patiënten met congestief hartfalen resulteerde in een tot 9-voudige verhoging van de dosis genormaliseerde AUC, wat wijst op niet-lineaire kinetiek van hydralazine, waarschijnlijk als gevolg van verzadigbaar first-pass metabolisme.

isosorbidedinitraat

absorptie van isosorbidedinitraat uit tabletten na orale toediening is bijna volledig. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van isosorbidedinitraat is ongeveer 25%, maar is zeer variabel (10% -90%) vanwege het first-pass metabolisme en neemt geleidelijk toe tijdens chronische therapie. De serumconcentraties bereiken hun maximum ongeveer een uur na inname.

distributie

Hydralazinehydrochloride

Na intraveneuze toediening van hydralazine in een dosis van 0,3 mg/kg was het steady-state verdelingsvolume bij patiënten met congestief hartfalen 2,2 L / kg.

isosorbidedinitraat

Het distributievolume van isosorbidedinitraat is 2 tot 4 L / kg. Ongeveer 28% van circulerend isosorbidedinitraat is eiwitgebonden.

onder steady-state-omstandigheden accumuleert isosorbidedinitraat significant in de spierwand (pectorale) en de ader (sapheneuze) ten opzichte van gelijktijdige plasmaconcentraties.

metabolisme

Hydralazine wordt gemetaboliseerd door acetylering, ringoxidatie en conjugatie met endogene verbindingen, waaronder pyruvinezuur. Acetylering treedt voornamelijk op tijdens de first-pass na orale toediening, wat de afhankelijkheid van de absolute biologische beschikbaarheid van het acetylatorfenotype verklaart. Ongeveer 50% van de patiënten zijn snelle acetylatoren en hebben een lagere blootstelling.

na orale toediening van hydralazine zijn de belangrijkste circulerende metabolieten hydralazine pyruvaathydrazon en methyltriazolophtalazine. Hydralazine is de belangrijkste farmacologisch actieve entiteit; hydralazine pyruvate hydrazone heeft slechts minimale hypotensieve en tachycardische activiteit. De farmacologische activiteit van methyltriazolophtalazine is niet vastgesteld. De belangrijkste geïdentificeerde metaboliet van hydralazine die in de urine wordt uitgescheiden, is acetylhydrazinoftalazinon.

isosorbidedinitraat ondergaat uitgebreid first-pass metabolisme in de lever en wordt geklaard met een snelheid van 2 tot 4 L/minuut met een serumhalfwaardetijd van ongeveer 1 uur. De klaring van isosorbidedinitraat gebeurt voornamelijk door denitratie tot het 2-mononitraat (15 tot 25%) en het 5-mononitraat (75 tot 85%). Beide metabolieten hebben biologische activiteit, met name het 5-mononitraat met een totale halfwaardetijd van ongeveer 5 uur. Het 5-mononitraat wordt geklaard door denitratie tot isosorbide, glucuronidatie tot de 5-mononitraatglucuroniden en door denitratie/hydratatie tot sorbitol. Het 2-mononitraat lijkt aan dezelfde metabole routes deel te nemen met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.

eliminatie

Hydralazine

metabolisme is de belangrijkste eliminatieroute van hydralazine. Verwaarloosbare hoeveelheden onveranderd hydralazine worden uitgescheiden in de urine.

isosorbidedinitraat

De meeste isosorbidedinitraat wordt renaal geëlimineerd als geconjugeerde metabolieten.

specifieke populaties

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met BiDil uitgevoerd bij speciale populaties. De farmacokinetiek bij speciale populaties is gebaseerd op individuele componenten.

geriatrische patiënten

De farmacokinetiek van hydralazine en isosorbidedinitraat, alleen of in combinatie, is niet vastgesteld bij patiënten ouder dan 65 jaar.

pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van hydralazine en isosorbidedinitraat, alleen of in combinatie, is niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar.

geslacht

Er zijn geen onderzoeken naar geslachtsafhankelijke effecten met hydralazine. In een onderzoek met een enkelvoudige dosis isosorbidedinitraat werden geen geslachtsafhankelijke verschillen gevonden in de farmacokinetiek van isosorbidedinitraat en zijn mononitraatmetabolieten.

nierfunctiestoornis

het effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van hydralazine is niet vastgesteld. In een studie met 49 hypertensieve patiënten op chronische therapie met hydralazine in dagelijkse doses van 25-200 mg, kan de dagelijkse dosis van hydralazine in 19 onderwerpen met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 5-28 mL/min) en in 17 proefpersonen met een normale nierfunctie (creatinineklaring >100 mL/min) met een bevolking PK aanpak was dat niet anders, te suggereren, geen noodzaak voor aanpassing van de dosis in patiënten met nierinsufficiëntie. De dialyzeerbaarheid van hydralazine is niet vastgesteld. In drie onderzoeken had nierinsufficiëntie geen invloed op de farmacokinetiek van isosorbidedinitraat. Dialyse is geen effectieve methode om isosorbidedinitraat of zijn metaboliet isosorbide-5-mononitraat uit het lichaam te verwijderen.

leverfunctiestoornis

het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van hydralazine alleen is niet vastgesteld. De concentraties van isosorbidedinitraat nemen toe bij patiënten met cirrose.

geneesmiddelinteracties

Er zijn geen farmacokinetische geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met BiDil.

Hydralazine

toediening van hydralazine kan de blootstelling aan een aantal geneesmiddelen, waaronder bètablokkers, verhogen. Bij gezonde mannen die een enkele orale dosis hydralazine 50 mg en propranolol 1 mg/kg toegediend kregen, verdubbelden de Cmax en AUC voor propranolol ongeveer. Bij gezonde proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis hydralazine 50 mg en metoprolol 100 mg kregen toegediend, namen de Cmax en AUC voor metoprolol toe met respectievelijk 50% en 30%. Bij pre-eclamptische vrouwen verhoogden de tweemaal daagse doses hydralazine 25 mg en metoprolol 50 mg de Cmax en AUC voor metoprolol met respectievelijk 90% en 40%.

bij gezonde mannen die eenmalige orale doses hydralazine 25 mg en lisinopril 20 mg of enalapril 20 mg kregen toegediend, waren de Cmax en AUC voor lisinopril elk verhoogd met 30%, maar de enalaprilconcentraties werden niet beïnvloed.

intraveneuze gelijktijdige toediening van 0,2 mg/kg hydralazine HCl en 40 mg furosemide bij Japanse patiënten met congestief hartfalen resulteerde in een 20% toename van de klaring van furosemide.

isosorbidedinitraat

De vasodilaterende effecten van gelijktijdig toegediend isosorbidedinitraat kunnen additief zijn ten opzichte van die van andere vasodilatatoren, waaronder alcohol.

een enkelvoudige dosis van 20 mg isosorbidedinitraat werd toegediend aan gezonde proefpersonen na voorbehandeling met 80 mg propranolol driemaal daags gedurende 48 uur, resulterend in geen invloed op de farmacokinetiek van isosorbidedinitraat en isosorbide-5-mononitraat.

wanneer enkelvoudige orale doses van 100 mg atenolol 2 uur voor isosorbidedinitraat werden toegediend in een dosis van 10 mg, werden geen verschillen in de farmacokinetiek van isosorbidedinitraat of zijn mononitraten waargenomen.

klinische Studies

BiDil of een combinatie van isosorbidedinitraat en hydralazinehydrochloride werd onderzocht in twee placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij 1.692 patiënten met licht tot ernstig hartfalen (meestal NYHA-klasse II en III) en één actieve controlestudie (vs.enalapril) bij 804 patiënten. De resultaten van de proeven volgen:

placebogecontroleerde studie

in de multicenter studie V-HeFT I werd de combinatie van hydralazine en isosorbidedinitraat 75 mg / 40 mg 4 maal daags (n=186) vergeleken met placebo (n=273) bij mannen met een verminderde hartfunctie en verminderde inspanningstolerantie (voornamelijk NYHA-klasse II en III) en op behandeling met digitalisglycosiden en diuretica. Er was geen algemeen significant verschil in mortaliteit tussen de twee behandelingsgroepen. Er was echter een trend ten gunste van hydralazine en isosorbidedinitraat, die bij retrospectieve analyse toe te schrijven was aan een effect bij zwarten (n=128). De overleving bij blanke patiënten (n=324) was vergelijkbaar bij placebo en de combinatiebehandeling.

actief-gecontroleerd onderzoek

in een tweede onderzoek naar mortaliteit, V-HeFT II, werd de combinatie van hydralazine en isosorbidedinitraat 75 mg / 40 mg 4 maal daags vergeleken met enalapril bij 804 mannen met een hartfunctiestoornis en een verminderde inspanningstolerantie (NYHA-klasse II en III), en bij behandeling met digitalisglycosiden en diuretica. De combinatie van hydralazine en isosorbidedinitraat was inferieur aan enalapril in het algemeen, maar retrospectieve analyse toonde aan dat het verschil werd waargenomen in de blanke populatie (n=574); er was in wezen geen verschil in de zwarte populatie (n=215).

Op basis van deze retrospectieve analyses die een effect op de overleving suggereren bij negroïde patiënten, maar die weinig bewijs van een effect in de blanke populatie tonen, werd een derde studie uitgevoerd bij negroïde patiënten met hartfalen.

placebogecontroleerde studie

in het A-HeFT-onderzoek werden BiDil vs. placebo bij 1.050 zelf-geïdentificeerde zwarte patiënten (meer dan 95% NYHA klasse III) in 169 centra in de Verenigde Staten. Alle patiënten hadden stabiel symptomatisch hartfalen. Patiënten moesten een LVEF ≤ 35% hebben of een interne diastolische dimensie van de linker ventrikel > 2,9 cm/M plus een LVEF < 45%. Patiënten werden op stabiele achtergrondtherapie gehouden en gerandomiseerd naar BiDil (n=518) of placebo (n=532). Bidil werd gestart met 20 mg isosorbidedinitraat / 37.5 mg hydralazinehydrochloride driemaal daags en getitreerd tot een streefdosis van 40/75 mg driemaal daags of tot de maximaal getolereerde dosis. De patiënten werden tot 18 maanden behandeld.

de gerandomiseerde populatie was 60% man, 1% NYHA-klasse II, 95% NYHA-klasse III en 4% NYHA-klasse IV, met een gemiddelde leeftijd van 57 jaar, en werd in het algemeen behandeld met standaardbehandelingen voor hartfalen, waaronder diuretica (94%, bijna alle lisdiuretica), bètablokkers (87%), angiotensin converting enzyme-remmers (ACE-I; 78%), angiotensine II-receptorblokkers (ARB ‘ s).; 28%), ACE-I of ARB (93%), digitalisglycosiden (62%) en aldosteronantagonisten (39%).

het primaire eindpunt was een samengestelde score bestaande uit mortaliteit door alle oorzaken, eerste ziekenhuisopname voor hartfalen en antwoorden op de Minnesota living with Heart Failure questionnaire. Het onderzoek werd vroegtijdig beëindigd, na een gemiddelde follow-up van 12 maanden, voornamelijk vanwege een statistisch significante 43% reductie in mortaliteit ongeacht de oorzaak in de met BiDil behandelde groep (p=0,012; zie Tabel 2 en Figuur 1). Het primaire eindpunt was ook statistisch in het voordeel van BiDil (p ≤ 0,021). De met BiDil behandelde groep vertoonde ook een vermindering van 39% van het risico op een eerste ziekenhuisopname voor hartfalen (p<0,001; zie Tabel 2 en Figuur 2) en had statistisch significante verbetering in reactie op de Minnesota living with Heart Failure questionnaire, een zelfrapport van de functionele status van de patiënt, op de meeste tijdstippen (zie Figuur 3). Patiënten in beide behandelingsgroepen hadden een gemiddelde vragenlijst score bij aanvang van 51 (van een mogelijke 105).

Tabel 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

	BiDil (N=518)	Placebo (N=532)	Hazard Ratio (95% CI)	P
Composite	-0.16±1.93	-0.47±2.04	–	0.021
All-cause mortality	6.2%	10.2%	0.57 (0.37, 0.89)	0.012
Hospitalisatie voor hartfalen	16.4%	24.4%	0.61 (0.46, 0.80)	<0.001

elkaar gaan praten 1: “de Kaplan-Meier de Plot van de Tijd-tot-de-Dood door Alle Oorzaken in het Zwart Patiënten (A-HeFT)

& nbsp;
elkaar gaan praten 2:Kaplan-Meier Plot of Time to First Hospitalization for Heart Failure in Black Patients (a-HeFT)

Figuur 3:Â Verandering in Minnesota Living With Heart Failure Score

Effecten op overleving en hospitalisatie voor hartfalen waren vergelijkbaar in subgroepen naar leeftijd, geslacht, baseline-en vaatziekten, en het gebruik van co-medicatie, zoals weergegeven in Figuur 4.

Figuur 4: Resultaten voor Demografische, Baseline Medicatie en Karakteristieke Subgroepen in Zwart Patients (A-HeFT)

Patiënten die werden behandeld met BiDil in de A-HeFT studie had willekeurig gemeten bloeddruk gemiddeld 3/3 mm hg lager dan hadden de patiënten op placebo. De bijdrage van het verschil in bloeddruk aan het totale uitkomstverschil is onbekend. Of zowel hydralazine als isosorbidedinitraat bijdragen aan het totale uitkomstverschil is niet onderzocht in uitkomstonderzoeken. Isosorbidedinitraat en hydralazine zijn niet systematisch bestudeerd voor de behandeling van hartfalen als afzonderlijke agenten, en geen van beide geneesmiddelen is geïndiceerd voor hartfalen.