de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

O mecanismo de ação subjacente, os efeitos benéficos da BiDil no tratamento da insuficiência cardíaca não foi estabelecida.o dinitrato de Isossorbido é um vasodilatador que afecta ambas as artérias e veias. As suas propriedades dilatadoras resultam da libertação de óxido nítrico e da subsequente activação da guanilil ciclase, bem como do relaxamento final do músculo liso vascular.vários ensaios clínicos bem controlados utilizaram testes de exercício para avaliar a eficácia anti-anginal de nitratos administrados por via crónica. Na grande maioria destes ensaios, os agentes activos não foram mais eficazes do que o placebo após 24 horas (ou menos) de tratamento contínuo. As tentativas de ultrapassar a tolerância aos nitratos através do aumento da dose, mesmo para doses muito superiores às utilizadas de forma aguda, falharam sistematicamente. Só depois de os nitratos terem estado ausentes do organismo durante várias horas é que a resposta aos nitratos é restaurada.o cloridrato de hidralazina é um dilator selectivo do músculo liso arterial. Os dados em animais sugerem que a hidralazina também pode atenuar a tolerância aos nitratos.a base para os efeitos clínicos benéficos do BiDil não é conhecida. Em um pequeno estudo de pacientes com insuficiência cardíaca crônica administradas doses únicas diárias de 75 mg de hidralazina, dinitrato de isossorbida 20 mg, e a combinação, a combinação provocou uma diminuição estatisticamente significativa no capilar pulmonar, pressão em cunha comparado a hidralazina sozinho. No entanto, o aumento do débito cardíaco, do fluxo sanguíneo renal e do fluxo sanguíneo dos membros com a associação não foi superior ao da hidralazina isolada. Não há estudo dos efeitos hemodinâmicos após administração múltipla.

Farmacocinética

> Absorção

BiDil

a Seguir uma única de 75 mg em dose oral de hidralazina e 40 mg de dinitrato de isossorbida a 19 de adultos saudáveis, o pico das concentrações plasmáticas de hidralazina (88 ng/mL/65 kg) e mononitrato de isossorbida (76 ng/mL/65 kg) foram alcançadas em 1 hora.

As semi-vidas foram de cerca de 4 horas para a hidralazina e de cerca de 2 horas para o dinitrato de isosorbido. As concentrações plasmáticas máximas dos dois metabolitos activos, mononitrato-2-isosorbido e mononitrato-5-isosorbido, foram de 98 e 364 ng/mL/65 kg, respectivamente, cerca de 2 horas. Não existe actualmente informação disponível sobre o efeito dos alimentos na biodisponibilidade da hidralazina ou do dinitrato de isosorbido dos comprimidos de Bidilo.o cloridrato de hidralazina

Cerca de 2 / 3 de uma dose de 50 mg de cloridrato de 14C-hidralazina administrada em cápsulas de gelatina foi absorvido em indivíduos hipertensos. Em doentes com insuficiência cardíaca, a biodisponibilidade absoluta média de uma dose oral única de 75 mg de hidralazina varia entre 10 e 26%, com as percentagens mais elevadas de acetiladores lentos. A administração de doses crescentes de 75 mg para 1000 mg três vezes por dia a doentes com insuficiência cardíaca congestiva resultou num aumento até 9 vezes da AUC normalizada da dose, indicando cinética não linear da hidralazina, provavelmente reflectindo o metabolismo saturável da primeira passagem.dinitrato de isossorbida

A Absorção Do dinitrato de isosorbido dos comprimidos após a administração oral está quase completa. A biodisponibilidade média do dinitrato de isosorbido é de cerca de 25%, mas é altamente variável (10% -90%) devido ao metabolismo de primeira passagem, e aumenta progressivamente durante a terapêutica crónica. As concentrações séricas atingem o seu máximo cerca de uma hora após a ingestão.distribuição cloridrato de hidralazina

Após administração intravenosa de hidralazina numa dose de 0, 3 mg/kg, o volume de distribuição no estado estacionário em doentes com insuficiência cardíaca congestiva foi de 2, 2 L/kg.dinitrato de isossorbida

o volume de distribuição do dinitrato de isosorbida é de 2 a 4 L / kg. Cerca de 28% do dinitrato de isosorbido circulante liga-se às proteínas.em condições de estado estacionário, o dinitrato de isossorbido acumula-se significativamente na parede muscular (peitoral) e da veia (safena) em relação às concentrações plasmáticas simultâneas.o metabolismo da hidralazina é metabolizado pela acetilação, oxidação e conjugação do anel com compostos endógenos, incluindo o ácido pirúvico. A acetilação ocorre predominantemente durante a primeira passagem após a administração oral, o que explica a dependência da biodisponibilidade absoluta do fenótipo acetilador. Cerca de 50% dos doentes são acetiladores rápidos e apresentam menor exposição.após administração oral de hidralazina, os principais metabolitos circulantes são o piruvato de hidrazona e a metiltriazoloftalazina. A hidralazina é a principal entidade farmacologicamente activa; o piruvato de hidrazona tem uma actividade hipotensiva e taquicardíaca mínima. Não foi determinada a actividade farmacológica da metiltriazoloftalazina. O principal metabolito identificado da hidralazina excretado na urina é a acetilidrazinoftalazinona.o dinitrato de isossorbida sofre um extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e é eliminado a uma taxa de 2 a 4 L / minuto com uma semi-vida sérica de cerca de 1 hora. A clearance do dinitrato de isosorbida é principalmente por denitração para o 2-mononitrato (15 a 25%) e o 5-mononitrato (75 a 85%). Ambos os metabolitos têm actividade biológica, especialmente o 5-mononitrato que tem uma semi-vida global de cerca de 5 horas. O 5-mononitrato é eliminado por denitração para isosorbido, glucuronidação para os glucuronidos de 5-mononitrato e por denitração/hidratação para sorbitol. O mononitrato de 2-mononitrato parece participar nas mesmas vias metabólicas com uma semi-vida de cerca de 2 horas.o metabolismo da

a eliminação

hidralazina

é a principal via de eliminação da hidralazina. Na urina são excretadas quantidades negligenciáveis de hidralazina inalterada.dinitrato de isossorbida

A maior parte do dinitrato de isosorbido é eliminada por via renal como metabolitos conjugados.populações específicas

não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações especiais com BiDil. A farmacocinética em populações especiais é baseada em componentes individuais.doentes idosos

a farmacocinética da hidralazina e do dinitrato de isosorbido, em monoterapia ou em associação, não foi determinada em doentes com mais de 65 anos de idade.doentes pediátricos

a farmacocinética da hidralazina e do dinitrato de isosorbido, isoladamente ou em associação, não foi determinada em doentes com idade inferior a 18 anos.

Sexo

não existem estudos de efeitos dependentes do sexo com a hidralazina. Num estudo de dose única com dinitrato de isosorbido, não foram detectadas diferenças dependentes do sexo na farmacocinética do dinitrato de isosorbido e dos seus metabolitos mononitrato.

compromisso Renal

o efeito do compromisso renal na farmacocinética da hidralazina não foi determinado. Em um estudo com 49 pacientes hipertensos sobre a terapia crónica com hidralazina em doses diárias de 25-200 mg, a dose diária de hidralazina em 19 indivíduos com grave deficiência da função renal (depuração da creatinina 5-28 mL/min) e em 17 indivíduos com função renal normal (depuração da creatinina >100 mL/min), utilizando uma população PK abordagem não foi diferente, sugerindo que não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. A dialisabilidade da hidralazina não foi determinada. Em três estudos, a insuficiência renal não afectou a farmacocinética do dinitrato de isosorbido. A diálise não é um método eficaz para remover do organismo o dinitrato de isossorbido ou o seu metabolito o mononitrato de isosorbido-5.

compromisso hepático

o efeito do compromisso hepático na farmacocinética da hidralazina em monoterapia não foi determinado. As concentrações de dinitrato de isosorbida aumentam em doentes com cirrose.não foram realizados estudos farmacocinéticos de interacção fármaco-fármaco com BiDil.

hidralazina

a administração de hidralazina pode aumentar a exposição a vários fármacos, incluindo beta-bloqueadores. Em homens saudáveis administrada uma dose oral única de hidralazina 50 mg e propranolol 1 mg/kg, a Cmax e a AUC do propranolol aproximadamente o dobro. Em indivíduos saudáveis, administrada uma dose oral única de hidralazina 50 mg e metoprolol 100 mg, a Cmax e a AUC do metoprolol aumentou em 50% e 30%, respectivamente. Em mulheres pré-eclampticas, doses de 25 mg de hidralazina e 50 mg de metoprolol administradas duas vezes ao dia aumentaram a Cmax e a AUC do metoprolol em 90% e 40%, respectivamente.

em homens saudáveis a quem foram administradas doses orais únicas de 25 mg de hidralazina e de 20 mg de lisinopril ou de 20 mg de enalapril, a Cmax e a AUC do lisinopril aumentaram 30%, mas as concentrações de enalapril não foram afectadas.a administração intravenosa de 0, 2 mg/kg de HCl de hidralazina e 40 mg de furosemida em doentes japoneses com insuficiência cardíaca congestiva resultou num aumento de 20% na depuração da furosemida.dinitrato de Isosorbido

os efeitos vasodilatadores da co-administração do dinitrato de isosorbido podem ser aditivos para os de outros vasodilatadores, incluindo o álcool.

foi administrada uma dose única de 20 mg de dinitrato de isosorbido a indivíduos saudáveis após o pré-tratamento com 80 mg de propranolol três vezes por dia durante 48 horas, não tendo qualquer impacto na farmacocinética do dinitrato de isosorbida e do mononitrato de isosorbido-5.não se observaram diferenças na farmacocinética do dinitrato de isosorbido ou dos seus mononitratos.os estudos clínicos

BiDil ou uma associação de dinitrato de isosorbido e cloridrato de hidralazina foram estudados em dois ensaios clínicos controlados com placebo em 1.692 doentes com insuficiência cardíaca ligeira a grave (principalmente classes II e III da NYHA) e um ensaio de controlo activo (vs. enalapril) em 804 doentes. Os resultados dos ensaios seguem:

Estudo Placebo-Controlado

o estudo multicêntrico V-Peso eu, a combinação de hidralazina e dinitrato de isossorbida 75 mg/40 mg 4 vezes ao dia (n=186) foi comparado com um placebo (n=273) em homens com comprometimento da função cardíaca e reduzida tolerância ao exercício (principalmente das classes NYHA II e III), e em terapia com glicosídeos digitálicos e diuréticos. Não houve uma diferença global significativa na mortalidade entre os dois grupos de tratamento. Verificou-se, no entanto, uma tendência para favorecer a hidralazina e o dinitrato de isosorbido, que, em análise retrospectiva, foi atribuível a um efeito em negros (n=128). A sobrevivência em doentes brancos (N = 324) foi semelhante com placebo e o tratamento combinado.num segundo estudo de mortalidade, a Associação de hidralazina e dinitrato de isosorbido 75 mg/40 mg 4 vezes por dia foi comparada com o enalapril em 804 homens com insuficiência cardíaca e redução da tolerância ao exercício (Classes II e III da NYHA) e com terapêutica com glicosidos e diuréticos digitálicos. A combinação de hidralazina e dinitrato de isosorbido foi inferior ao total de enalapril, mas a análise retrospectiva mostrou que a diferença foi observada na população branca (n=574); não houve essencialmente diferença na população negra (n=215).com base nestas análises retrospectivas sugerindo um efeito na sobrevivência em doentes de Raça Negra, mas mostrando pouca evidência de um efeito na população branca, foi realizado um terceiro estudo entre doentes de raça negra com insuficiência cardíaca.

estudo controlado com Placebo

o ensaio a-HeFT avaliado BiDil vs. placebo entre 1. 050 doentes Negros auto-identificados (mais de 95% classe III da NYHA) em 169 centros nos Estados Unidos. Todos os doentes tinham insuficiência cardíaca sintomática estável. Os doentes tinham necessidade de Feve ≤ 35% ou dimensão diastólica interna do ventrículo esquerdo> 2, 9 cm/m Mais FEVE< 45%. Os doentes foram mantidos em terapêutica de base estável e aleatorizados para BiDil (n=518) ou placebo (n=532). O BiDil foi iniciado com 20 mg de dinitrato de isosorbido / 37.5 mg de cloridrato de hidralazina três vezes por dia e titulados para uma dose alvo de 40/75 mg três vezes por dia ou para a dose máxima tolerada. Os doentes foram tratados até 18 meses.

O randomizados população era de 60% do sexo masculino, 1% NYHA classe II, 95% das classes NYHA III e 4% NYHA classe IV, com uma média de idade de 57 anos, e era geralmente tratada com tratamentos padrão para insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos (94%, quase todos os diuréticos da ansa), beta-bloqueadores (87%), enzima conversora da angiotensina inibidores de ACE-I; 78%), bloqueadores do receptor da angiotensina II (ARBs; 28%), ECA-I ou ARB (93%), glicosidos digitálicos (62%) e antagonistas da aldosterona (39%).

O objectivo primário foi uma pontuação composta constituída por mortalidade por todas as causas, primeira hospitalização por insuficiência cardíaca, e respostas ao questionário Minnesota Living with Heart Failure. O ensaio foi encerrado precocemente, com um seguimento médio de 12 meses, principalmente devido a uma redução estatisticamente significativa de 43% na mortalidade por todas as causas no grupo tratado com BiDil (p=0, 012; Ver Tabela 2 e Figura 1). O objectivo primário foi também estatisticamente favorável ao BiDil (p ≤ 0, 021). O BiDil grupo tratado mostrou também a 39% de redução no risco de uma primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (p<0.001; ver Tabela 2 e Figura 2) e apresentaram melhora estatisticamente significativa na resposta para o Minnesota Living com Insuficiência Cardíaca de um questionário, uma auto-avaliação do estado funcional do paciente, na maioria dos pontos de tempo (ver Figura 3). Os doentes em ambos os grupos de tratamento apresentaram uma pontuação média do questionário inicial de 51 (de um possível 105).

Tabela 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

Figure 1: Kaplan-Meier Plot of Time to Death by All Cause in Black Patients (A-HeFT)

Figure 2: Kaplan-Meier Parcela de Tempo para a Primeira Hospitalização por Insuficiência Cardíaca em Pacientes Negros (Um Peso)

Figure 3: Mudança em Minnesota Living Com Insuficiência Cardíaca Pontuação

Efeitos na sobrevivência e hospitalização por insuficiência cardíaca foram semelhantes em subgrupos por idade, sexo, doença de base, e o uso de medicações concomitantes, como mostrado na Figura 4.4: Resultados Demográficos, linha de Base de Medicação e Característica Subgrupos em Preto Patients (Um Peso)

os Pacientes tratados com BiDil em Uma Tarefa de estudo, aleatoriamente medido a pressão arterial, em média, de 3/3 mm hg menor do que os pacientes com placebo. Desconhece-se a contribuição da diferença na pressão arterial para a diferença global dos resultados. Não foi estudado em ensaios de resultados se tanto a hidralazina como o dinitrato de isosorbido contribuem para a diferença global dos resultados. O dinitrato de isosorbida e a hidralazina não foram sistematicamente estudados para o tratamento da insuficiência cardíaca como agentes separados e nenhum dos fármacos está indicado para a insuficiência cardíaca.