PERRY, N.Y. — Erinnerungen an die Huntington-Krankheit bevölkern Tammy Stewarts Wohnung. Sie sind auch Einblicke in ihre Zukunft.Auf dem Tisch neben der Couch sitzen gerahmte Bilder von ihrem Vater Roy und einer ihrer Schwestern, Debbie, die beide an der Krankheit gestorben sind. Das zweite Schlafzimmer der Wohnung gehört Stewarts Bruder Mike, der sich mit 60 Jahren im späten Stadium der Krankheit befindet. Er verbringt den größten Teil des Tages entweder in einem Krankenhausbett oder einem Liegestuhl. Er kämpft zu sprechen, seine Hände schütteln und Ball, und er verlässt sich auf Stewart als Vollzeit-Hausmeister.Stewart, 46, hat auch die genetische Mutation, die Huntington verursacht. Zittern hat begonnen, ihre Hände und Füße zu stören, und sie hat Anfälle von Depressionen und Wutausbrüchen. Sie verliert manchmal den Überblick über das, was sie sagt.

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„Wenn ich jetzt am Anfang stehe, wird meine Lebensqualität mit Stress und so schnell sinken“, sagte sie. „Und das will ich nicht. Ich will nicht so leben. Das tue ich nicht.“

Stewart hofft, dass sie jetzt die Möglichkeit hat, dieses Schicksal zu vermeiden oder es zumindest aufzuschieben. Sie ist eine von rund 800 Patienten auf der ganzen Welt, die an einer klinischen Studie im Endstadium eines Medikaments teilnehmen, das das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen – vielleicht sogar stoppen soll. Obwohl es keine Heilung wäre, ist es das erste Mal, dass eine Therapie, die auf die eigentliche Wurzel der Huntington-Krankheit abzielt, in ihrer Entwicklungs-Odyssee so weit gekommen ist. Und es gehört zu einer Welle von Therapien, die sich auf Fortschritte in der genetischen Medizin stützen, um bisher unbehandelbare Erbkrankheiten zu bekämpfen.

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Aber für jeden Patienten, der sich in die Studie einschreibt, gibt es andere, die an der Tür geklopft haben, nicht teilnehmen können, weil sie bestimmte Kriterien nicht erfüllen, oder sie leben zu weit weg von einem Studienort, oder die Slots sind bereits gefüllt. Stewart hatte Glück; sie ist nicht zu alt oder zu jung, sie hat begonnen, Symptome zu zeigen, aber sie sind nicht zu weit fortgeschritten, und sie hat keine anderen gesundheitlichen Probleme.

Es gibt Gründe für so strenge Kriterien, wie es sie bei allen klinischen Studien gibt, die testen sollen, ob die betreffende Therapie überhaupt wirksam ist. Dies sind Forschungsstudien, die schließlich nur so viele Menschen einbeziehen können, so dass die Forscher nach Patienten suchen, die am ehesten potenzielle Vorteile experimenteller Behandlungen aufdecken.

Aber für Patienten mit Krankheiten wie der Huntington—Krankheit scheinen Studien die beste — und wirklich die einzige – Option zu sein. Sie wissen, dass Prüfungen Grenzen haben müssen; Das macht es nicht einfacher, wenn ihnen gesagt wird, dass es keinen Platz für sie gibt.

„Wir wollten nur, dass sich diese Gelegenheit zumindest so anfühlt, als würden wir kämpfen“, sagte Heather Thurgood Wilmoth, deren Ehemann Nathan Wilmoth Anfang des Jahres vom Huntington-Prozess abgewiesen wurde, weil sein Körperfettgehalt zu hoch war. „Das Gefühl, dass wir kämpfen können, zusammen mit dieser Hoffnung — wir hatten das Gefühl, dass das unter uns weggefegt wurde. Und seien wir ehrlich: Mit Huntington ist es eine hoffnungslose Krankheit.“Als Teilnehmer könnte Stewart natürlich ein Placebo erhalten, wie es bei einigen Patienten in der Studie der Fall ist, die zwei Jahre dauern wird. Das Medikament des Schweizer Pharmaunternehmens Roche könnte ebenfalls eine Pleite werden. Aber die Chance zu haben, eine Behandlung für die Krankheit zu sichern, eine, die sich seit der Diagnose ihres Vaters in ihrem Leben abzeichnet 6 Jahre alt, hat ihre Entschlossenheit gestärkt.“Ich fühle es in meinem Herzen, dass dies endlich mein Ziel war, weil ich herumgelaufen bin und nicht wusste, was ich tun soll oder was mein Sinn im Leben ist, wenn ich einfach sterben würde“, sagte sie.

Sie hat auch eine andere Motivation. An einer anderen Wand in ihrer Wohnung hängt ein weiteres gerahmtes Foto: Ihre drei Söhne im Alter von 18, 19 und 21 Jahren sind alle von der Krankheit bedroht.

Huntington’s disease pockmarks Stammbäume. Während es sich durch Generationen schleicht, schont es einige Geschwister und befällt andere.Das Muster bietet eine einfache, aber grausame Destillation der Art und Weise, wie die Variante eines Gens, das wir erben, unser Leben prägen kann: Wenn Sie einen Elternteil mit der Mutation haben, haben Sie eine 50-50 Chance, es auch zu haben. Wenn Sie dies tun, werden Sie die Krankheit entwickeln, und vorausgesetzt, Sie sterben nicht zuerst an etwas anderem, werden ihre Komplikationen Sie töten. Die Krankheit verdirbt das Gehirn und bringt Symptome von Alzheimer, Parkinson und ALS mit sich, alles in einem.

Die Mutation liegt im HTT-Gen, das die Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Huntingtin enthält. Wissenschaftler verstehen nicht alle Rollen des Proteins vollständig, aber es ist irgendwie an der Entwicklung des Gehirns beteiligt. Was Wissenschaftler wissen, ist, dass bei einer Mutation im Gen das resultierende Protein zusammenklumpt und — in einem anderen Prozess, den Experten nicht beschrieben haben — Neuronen abtötet. Die ersten Ziele der Krankheit sind Bereiche des Gehirns, die Verhaltens- und emotionale Kontrolle regulieren und Bewegung orchestrieren.Die Symptome treten typischerweise in den 30ern oder 40ern auf — nachdem sie die Mutation möglicherweise bereits und unwissentlich an ihre Kinder weitergegeben haben. Reizbarkeit und Depression werden typischerweise von Zittern und verminderter Koordination gefolgt. Die Patienten verlieren schließlich die Fähigkeit zu gehen, zu sprechen und zu schlucken. Sie unterliegen Persönlichkeitsveränderungen und verwelkten kognitive Funktion. Der Tod tritt in der Regel 15 bis 20 Jahre nach den ersten Symptomen auf.Schätzungsweise 30.000 Menschen in den Vereinigten Staaten haben die Krankheit.

Patienten können Antidepressiva und Antipsychotika und Anti-Angst-Medikamente einnehmen; Es gibt Medikamente, die helfen, die Stolper- und Ruckbewegungen namens Chorea zu kontrollieren, die manchmal dazu führen, dass andere denken, dass Menschen mit der Krankheit betrunken sind. Es gibt jedoch keine Behandlung, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder verzögern kann.Im Gegensatz zu den Fehlern, die Krankheiten wie Sichelzellen und Mukoviszidose verursachen, ist die Mutation hinter Huntington kein Rechtschreibfehler in den „Buchstaben“ — A, T, C und G —, aus denen die DNA besteht. Vielmehr handelt es sich um eine „Expansion.“ Im HTT-Gen hat jeder eine bestimmte Anzahl von Wiederholungen der Buchstaben CAG. Fünfunddreißig oder weniger der Wiederholungen sind gesund. Diejenigen mit ein paar mehr können Symptome der Krankheit spät im Leben zeigen. Menschen mit 40 oder mehr CAG-Wiederholungen werden die Krankheit bekommen.

Wissenschaftler wissen nicht genau, warum diese zusätzlichen CAG-Drillinge ein für Neuronen tödliches Protein erzeugen. Aber sie bilden ein extra langes Protein, das giftig wird. Je mehr Wiederholungen eine Person hat, desto früher neigt die Krankheit zum Streik.

Breanna Lentz, eine 13-Jährige in Plainwell, Mich., hat 80 CAG-Wiederholungen – ein seltener Fall von juveniler Huntington. Ihre Schwester Shelby sagte, die Familie denke, dass Symptome auftraten, als Breanna ungefähr 7 Jahre alt war. Jetzt ist sie auf eine Ernährungssonde angewiesen und muss manchmal einen Rollstuhl benutzen. Ihre Krankheit ist so weit fortgeschritten, dass wahrscheinlich kein Medikament den Schaden umkehren könnte. Aber ihre Familie — und andere in ihrer Position – sind frustriert, dass jugendliche Huntington-Patienten weitgehend von Studien ausgeschlossen sind, einschließlich der Roche-Studie.

Unter den Gründen: Die Krankheit manifestiert sich bei Kindern anders und bewegt sich schneller. Pharmaunternehmen wollen ihre experimentellen Behandlungen im Allgemeinen auch nicht bei Patienten testen, deren Gehirn noch reift.“Ihre Gehirne sind erst mit 25 voll entwickelt – das höre ich die ganze Zeit“, sagte Shelby. „Und ich denke, wird sich ihr Gehirn jemals vollständig entwickeln? Denn wenn Sie die Huntington-Krankheit haben, verschlechtert sie sich.“

Sie fügte hinzu: „Es gibt nicht viel für sie, um überhaupt die Möglichkeit zu haben, ein Teil davon zu sein.“Shelby, 22, durchlief vor zwei Jahren Gentests, um herauszufinden, ob sie auch die Huntington-Mutation von ihrem Vater geerbt hatte. Manche Menschen vermeiden den Test, weil sie nicht wissen können, dass sie eine Mutation haben, die sie schließlich töten wird. Aber sie war unnachgiebig und fand heraus, dass sie es auch hatte. Sie hat 49 Wiederholungen — eine häufigere Zahl bei Huntington-Patienten – und zeigt noch keine Symptome.

Am anderen Ende des Spektrums von Breanna ist Tom Marciniak, ein pensionierter Toledo, Ohio, Feuerwehrmann. Er konnte sich teilweise nicht für die Roche-Studie einschreiben, weil er 70 Jahre alt ist – und der obere Grenzwert liegt bei 65 Jahren. Seine Familie hofft, dass das Medikament in der Studie erfolgreich ist und schnell von der Food and Drug Administration genehmigt wird. Auf diese Weise könnte es allen Patienten zur Verfügung stehen.

Aber der Prozess wird wahrscheinlich mindestens drei Jahre dauern, vorausgesetzt, alles läuft reibungslos. Die ganze Zeit wird sich sein Zustand verschlechtern.“Ich denke, wir haben uns darauf festgelegt, dass er 70 Jahre alt ist und wir ein großartiges Leben hatten, und was auch immer kommt, kommt“, sagte Toms Frau Connie Marciniak.

Roche hat die Studie so konzipiert, dass sie die große Mehrheit der Menschen mit Huntington repräsentiert, so das Unternehmen. Es brauchte Teilnehmer, deren Rückgang erwartet werden konnte, damit die Forscher die Fähigkeit des Medikaments beurteilen konnten, als Bremse zu dienen. Das schließt Menschen aus, die noch keine Symptome zeigen. Und es schließt Menschen aus, die die Krankheit später im Leben entwickeln, weil sie dazu neigen, kein regelmäßiges Fortschreiten zu zeigen.

Roche konnte auch Menschen mit Symptomen im Spätstadium nicht einbeziehen. Zusätzlich zu der Tatsache, dass das Medikament wahrscheinlich keinen Unterschied machen konnte, konnten diese Patienten nicht die Strenge der Teilnahme durchlaufen: zu den Versuchsstandorten gelangen und alle Fragebögen und Tests ausfüllen, die für den zweijährigen Verlauf der Studie erforderlich waren.“Dies sind nie einfache Entscheidungen, die wir in Bezug auf die Einschreibekriterien treffen müssen, und wenn Sie eine große Studie durchführen, wird es zwangsläufig Menschen geben, die etwas außerhalb der Einschreibekriterien liegen“, sagte Dr. Scott Schobel, Leiter der klinischen Wissenschaft des Huntington-Programms von Roche, der das Interesse der Patienten an der Studie als „beispiellos“ bezeichnete.“Wir glauben, dass alles im Dienste der Erzielung wissenschaftlicher Ergebnisse von höchster Qualität steht“, fügte er hinzu.

Dann gibt es Patienten, die sich für erstklassige Kandidaten halten, nur um auf etwas Unerwartetes zu stoßen.Linda Briggs, 49, aus Kitchener, Ontario, verfolgt seit Jahren den Fortschritt der Behandlung, die jetzt RG6042 heißt. Sie wusste, dass sie ein Teil davon sein wollte, wenn es klinische Studien erreichte und einer der Studienorte in ihrer Nähe war.

Anfang des Jahres dachte sie, dass sie dieses Ziel erreichen würde. Sie durchlief den Screening-Prozess in einem Studienzentrum in der Region Toronto und absolvierte die körperlichen und kognitiven Tests. Aber dann nahm ein MRT ein Wachstum in ihrem Gehirn auf.

Es war, wie Briggs es ausdrückte, „zwei Bams in einem: ‚Oh, du kannst nicht in der Studie sein, und du könntest Krebs haben.“Es war, als hätte ich mich jahrelang darauf gefreut“, fügte sie hinzu. „Ich habe versucht, alles richtig zu machen. Ich hielt mein Gewicht niedrig und versuchte, richtig zu essen. Aber dann ein MRT und eine Beule auf meinem Kopf, und los geht’s.“

Briggs wartet immer noch darauf zu hören, was genau das Wachstum ist. Was den Prozess betrifft, hat sie versucht, ihr Denken neu zu formulieren. Der Erfolg der Studie ist nicht unvermeidlich – obwohl sie es natürlich hofft – und es ist möglich, dass sie in den Placebo-Arm aufgenommen worden sein könnte. Sie könnte sich andere Medikamente in früheren Studien ansehen, oder vielleicht wird Roche irgendwann zugelassen. Es gibt andere Behandlungen in der Entwicklung von Unternehmen wie UniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex und Wave Life Sciences.

Die Frage ist, ob das reicht. Die Krankheit bewegt sich langsam, aber schon hat ihre Koordination begonnen zu rutschen, sie vergisst Worte und muss langsam essen. Sie hat beobachtet, wie einige ihrer Verwandten gemein und gewalttätig wurden, als sich die Krankheit in ihr Gehirn bohrte. Sie weiß, dass es Perioden von Angst, Gedächtnisverlust, Stolpern und Stürzen und fallen gelassenen Gegenständen geben kann.

„Ich wäre so stolz gewesen, ein Teil davon zu sein“, sagte sie über den Prozess. „Ich habe so viele meiner Tanten und Onkel und Cousins durchmachen sehen, und ich war auf so vielen Beerdigungen, und ich wollte es für sie tun, und für alle in der Zukunft auch.“Es ist 26 Jahre her, dass Wissenschaftler Huntington auf das HTT-Gen zurückgeführt haben, was die Möglichkeit erhöht, die genetische Wurzel der Krankheit anzugreifen — und über die Behandlung von Symptomen hinauszugehen. Damals, Die Los Angeles Times begrüßte die Entdeckung als Wendepunkt nach „der längsten und frustrierendsten Suche in den Annalen der Molekularbiologie.“Mit anderen Worten, die Huntington-Gemeinschaft hat Jahrzehnte auf diesen Moment gewartet.“Es gab eine Menge Hoffnung, als sie das Gen ’93 identifizierten“, sagte George Yohrling, Senior Director of Mission and Scientific Affairs bei der Huntington’s Disease Society of America.Die Huntington-Therapie von Roche, die in Zusammenarbeit mit Ionis Pharmaceuticals entwickelt wurde, ist das Ergebnis von Entdeckungen, die es Wissenschaftlern ermöglichen, Behandlungen zu entwickeln, die Fehler in unserer DNA manipulieren und überwinden. Heute wissen sie, wie sie die Produktion gesunder Proteine steigern und ein fehlerhaftes Gen optimieren oder dämpfen können, indem sie die genetische Expression steuern wie ein Dirigent, der ein Orchester leitet.

Das Roche-Medikament verwendet speziell einen „Gen-Silencing“ -Ansatz.

Um ein Protein wie Huntingtin herzustellen, verlassen sich Zellen auf die sogenannte Boten-RNA, die dabei hilft, die Anweisungen der DNA in eine Sprache zu übersetzen, die die Proteinfabrik der Zelle versteht.

Die Behandlung von Roche, ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid, ist ein Stück synthetischer DNA, das entworfen wurde, um in die mRNA einzudringen und daran zu binden. Das signalisiert den Zerstörungsmechanismen der Zelle, die mRNA so zu zerhacken, dass sie kein Huntingtin mehr herstellen kann.

An den Versuchsstellen wird die Behandlung in die Flüssigkeit injiziert, die das Rückenmark badet, so dass es zum Gehirn transportiert werden kann.In einer Studie mit 46 Patienten im Frühstadium fanden Forscher heraus, dass RG6042 die Spiegel des mutierten Huntingtins in der Zerebrospinalflüssigkeit der Patienten senkte, wobei höhere Dosen einer stärkeren Reduktion des Proteins entsprachen. Die letzte Studie wird untersuchen, ob diese Reduktion verlangsamt – oder sogar stoppt – das Fortschreiten der Krankheit.Mark Adler, 33, ist für seine Injektionen von seinem Haus in Philadelphia nach Washington gereist. Sein Vater und Onkel starben an Huntington, und er hat einen Bruder und Cousin mit fortgeschrittenen Fällen. Ein anderer Bruder hat sich umgebracht. Obwohl er nie getestet worden war, hatte er Anzeichen von dem gezeigt, was die Familie für Huntington hielt, einschließlich Depressionen, und kämpfte mit Drogenmissbrauch, sagte Adler. Die Selbstmordrate bei Menschen mit Huntington wird auf bis zu 10-mal höher als der nationale Durchschnitt geschätzt.Adler hat darüber nachgedacht, wie Freddie Mercury 1991 an AIDS-Komplikationen starb, im selben Jahr, in dem bei Magic Johnson HIV diagnostiziert wurde. HIV und Huntington sind sehr unterschiedliche Zustände – einer ein infektiöses Virus, einer eine genetische Krankheit – aber Adler hat sich gefragt, ob eines der Medikamente in der Entwicklung für Huntington das tun könnte, was Behandlungen für HIV getan haben: es in einen behandelbaren Zustand statt in einen tödlichen zu verwandeln.“Wenn all das Zeug 15 Jahre früher gekommen wäre, könnte meine ganze Familie hier sein“, sagte Adler. „Andererseits könnte ich sagen, wenn es 10 Jahre später käme, wäre ich vielleicht gar nicht hier. Ich kann nicht einmal meinen Kopf darum wickeln, wie genau es für mich ist.“Als Nathan Wilmoth — der Patient, dessen Körperfettgehalt ihn von der Studie disqualifizierte – abgewiesen wurde, fühlte es sich wie ein weiterer Schlag an, die neueste schlechte Nachricht, seit er und seine Familie vor mehr als drei Jahren erfahren hatten, dass er die Mutation hatte.

Einige Monate später änderte Roche jedoch den Injektionsplan für die Studie, sodass er erneut untersucht werden konnte. Nathan hatte bis dahin etwas an Gewicht verloren, und er durchlief den Screening-Prozess.Jetzt fahren er und Heather die 3 1/2 Stunden von ihrem Haus in Mississippi nach Birmingham, Ala., alle acht Wochen für seine Injektionen.

„Wir verstehen, dass dies funktionieren kann oder auch nicht“, sagte Heather. „Wir verstehen das. Aber zumindest haben wir das Gefühl, dass wir kämpfen. Wir wissen, was die Alternative ist. Und wenn das bei uns nicht funktioniert, wissen wir zumindest, was nicht funktioniert, also sind sie einen Schritt näher dran, etwas zu finden, das funktioniert.“Vor ein paar Jahren musste Nathan, 41, seinen Job als Dieselmechaniker aufgeben; 600-Dollar-Teile fallen zu lassen und zu brechen, würde nicht funktionieren. Sie scherzten, dass er jetzt seine Tage mit seinen „Freundinnen“ verbringt, Netflix und YouTube.

Aber er hat zwei Kinder, 4 und 14.“Wir sind immer noch in der Lage, Dinge mit ihnen zu machen und Erinnerungen mit ihnen zu machen, und das ist es, was uns wichtig ist“, sagte Heather. „Nathan gilt als Midstage Huntington, also ist es nicht so, als hätten wir viel Zeit zu warten.”