Die Konformationsstudie zu neuromuskulär blockierenden Medikamenten ist relativ neu und entwickelt sich. Traditionelle SAR-Studien spezifizieren keine Umweltfaktoren auf Moleküle. Computergestützte Konformationsrecherchen gehen davon aus, dass sich die Moleküle im Vakuum befinden, was in vivo nicht der Fall ist. Solvationsmodelle berücksichtigen die Wirkung eines Lösungsmittels auf die Konformation des Moleküls. Kein Solvationssystem kann jedoch die Wirkung der komplexen Flüssigkeitszusammensetzung des Körpers nachahmen.

Die Aufteilung der Muskelrelaxantien in starre und nicht starre ist höchstens qualitativ. Die für Konformationsänderungen erforderliche Energie kann ein genaueres und quantitativeres Bild ergeben. Energie, die zur Verringerung des Onium-Kopfabstands in den längeren Muskelrelaxanzketten erforderlich ist, kann ihre Fähigkeit quantifizieren, sich zu biegen und an ihre rezeptiven Stellen anzupassen. Mit Hilfe von Computern ist es möglich, den niedrigsten energiezustandskonformen und damit am dichtesten besiedelten und das Molekül am besten repräsentierenden zu berechnen. Dieser Zustand wird als globales Minimum bezeichnet. Das globale Minimum für einige einfache Moleküle kann ziemlich leicht mit Sicherheit entdeckt werden. Wie für Decamethonium ist der geradlinige Konformer eindeutig der niedrigste Energiezustand. Einige Moleküle hingegen haben viele drehbare Bindungen und ihr globales Minimum kann nur angenähert werden.

Molekulare Länge und Rigiditätbearbeiten

Abb.2 Eine einfache Darstellung, wie Decamethonium an den Nikotinrezeptor bindet. Die Oniumköpfe binden an zwei getrennte Untereinheiten des Ionenkanals

Neuromuskuläre Blockierungsmittel müssen in einen Raum nahe 2 Nanometern passen, der der Moleküllänge von Decamethonium ähnelt. Einige Moleküle von Decamethonium-Kongeneren können nur an eine rezeptive Stelle binden. Flexible Moleküle haben eine größere Chance, rezeptive Stellen zu finden. Die am dichtesten besiedelte Konformation ist jedoch möglicherweise nicht die am besten geeignete. Sehr flexible Moleküle sind in der Tat schwache neuromuskuläre Inhibitoren mit flachen Dosis-Wirkungs-Kurven. Auf der anderen Seite neigen steife oder starre Moleküle dazu, gut oder gar nicht zu passen. Wenn die Konformation mit der niedrigsten Energie passt, hat die Verbindung eine hohe Wirksamkeit, da eine große Konzentration von Molekülen nahe der Konformation mit der niedrigsten Energie vorliegt. Moleküle können dünn, aber dennoch starr sein. Decamethonium zum Beispiel benötigt relativ hohe Energie, um den N-N-Abstand zu ändern.

Im Allgemeinen trägt die molekulare Rigidität zur Potenz bei, während die Größe beeinflusst, ob ein Muskelrelaxans eine polarisierende oder eine depolarisierende Wirkung zeigt. Kationen müssen in der Lage sein, durch das Transmembranrohr des Ionenkanals zu fließen, um die Endplatte zu depolarisieren. Kleine Moleküle können starr und potent sein, aber nicht in der Lage sein, den Bereich zwischen den rezeptiven Stellen zu besetzen oder zu blockieren. Große Moleküle hingegen können an beide rezeptiven Stellen binden und depolarisierende Kationen behindern, unabhängig davon, ob der Ionenkanal unten offen oder geschlossen ist. Eine auf die Synapse gerichtete lipophile Oberfläche verstärkt diesen Effekt, indem sie Kationen abstößt. Die Bedeutung dieses Effekts variiert zwischen verschiedenen Muskelrelaxantien und die Klassifizierung von depolarisierenden von nicht depolarisierenden Blöcken ist ein komplexes Thema. Die Oniumköpfe werden normalerweise klein gehalten und die Ketten, die die Köpfe verbinden, halten normalerweise den N-N-Abstand bei 10 N- oder O-Atomen. Unter Berücksichtigung des Abstands kann die Struktur der Kette variieren (Doppelbindung, Cyclohexyl, Benzyl usw.)

Succinylcholin hat wie Decamethonium einen Abstand von 10 Atomen zwischen seinen N-Atomen. Es wurde jedoch berichtet, dass wie bei Acetylcholin zwei Moleküle erforderlich sind, um einen nikotinischen Ionenkanal zu öffnen. Die konformatorische Erklärung dafür ist, dass jede Acetylcholineinheit von Succinylcholin den Gauche-Zustand (gebogen, cis) bevorzugt. Die Anziehung zwischen den N- und O-Atomen ist größer als die Abstoßung des Oniumkopfes. In diesem am dichtesten besiedelten Zustand ist der N-N-Abstand kürzer als der optimale Abstand von zehn Kohlenstoffatomen und zu kurz, um beide rezeptiven Stellen zu besetzen. Diese Ähnlichkeit zwischen Succinyl- und Acetylcholin erklärt auch seine acetylcholinähnlichen Nebenwirkungen.Vergleich der Moleküllängen, Die Pachycurares Dimethyltubocurarin und d-Tubocurarin sind beide sehr starr und messen nahe bei 1.8 nm in der Gesamtlänge. Pancuronium und Vecuronium messen 1,9 nm, während Pipecuronium 2,1 nm beträgt. Die Potenz dieser Verbindungen folgt dem gleichen Rang wie ihre Länge. Ebenso bevorzugen die Leptocurares eine ähnliche Länge. Decamethonium, das 2 nm misst, ist das stärkste in seiner Kategorie, während C11 etwas zu lang ist. Gallamin ist trotz geringer Masse und Steifigkeit das stärkste seiner Klasse und misst 1,9 nm. Basierend auf diesen Informationen kann man schließen, dass die optimale Länge für neuromuskuläre Blockierungsmittel, depolarisierend oder nicht, 2 bis 2,1 nm betragen sollte.Die SUCHE nach langkettigen bisquaternären Tetrahydroisochinolinen wie Atracurium, Cisatracurium, Mivacurium und Doxacurium ist wegen ihrer sperrigen Oniumköpfe und der großen Anzahl von drehbaren Bindungen und Gruppen schwer zu bestimmen. Diese Agenten müssen der gleichen rezeptiven Topologie folgen wie andere, was bedeutet, dass sie nicht zwischen die rezeptiven Stellen passen, ohne sich zu verbiegen. Mivacurium hat beispielsweise im gestreckten Zustand eine Moleküllänge von 3,6 nm, weit entfernt vom Optimum von 2 bis 2,1 nm. Mivacurium, Atracurium und Doxacurium haben einen größeren N-N-Abstand und eine größere Moleküllänge als d-Tubocurarin, selbst wenn sie gebogen sind. Um sie fit zu machen, haben sie flexible Verbindungen, die ihren Onium-Köpfen die Möglichkeit geben, sich vorteilhaft zu positionieren. Dieses gebogene N-N-Szenario gilt wahrscheinlich nicht für Laudexium und Decamethylenbisatropium, die eine gerade Konformation bevorzugen.

Beers und Reichs lawEdit

Es wurde der Schluss gezogen, dass Acetylcholin und verwandte Verbindungen in der Gauche-Konfiguration (gebogen) vorliegen müssen, wenn sie an den Nikotinrezeptor gebunden sind. Die Studien von Beers und Reich an cholinergen Rezeptoren im Jahr 1970 zeigten eine Beziehung, die beeinflusste, ob eine Verbindung muskarinisch oder nikotinisch war. Sie zeigten, dass der Abstand vom Zentrum des quartären N-Atoms zur van-der-Waals-Ausdehnung des jeweiligen O-Atoms (oder eines äquivalenten H-Bindungsakzeptors) ein entscheidender Faktor ist. Wenn der Abstand 0,44 nm beträgt, zeigt die Verbindung muskarinische Eigenschaften – und wenn der Abstand 0,59 nm beträgt, dominieren nikotinische Eigenschaften.)

Rationales Designbearbeiten

Pancuronium bleibt eines der wenigen Muskelrelaxantien, das logisch und rational aus Struktur-Wirkungs-Effekt-Beziehungsdaten entwickelt wurde. Ein Steroidskelett wurde wegen seiner passenden Größe und Starrheit gewählt. Acetylcholinreste wurden eingefügt, um die Rezeptoraffinität zu erhöhen. Obwohl es viele unerwünschte Nebenwirkungen, einen langsamen Wirkungseintritt und eine langsame Erholungsrate hatte, war es ein großer Erfolg und zu dieser Zeit das stärkste neuromuskuläre Medikament, das es gab. Pancuronium und einige andere neuromuskuläre Blockierungsmittel blockieren M2-Rezeptoren und beeinflussen daher den Vagusnerv, was zu Hypotonie und Tachykardie führt. Dieser muskarinische Blockierungseffekt hängt mit der Acetylcholineinheit am A-Ring von Pancuronium zusammen. Wenn das N-Atom am A-Ring tertiär wird, verliert der Ring seine Acetylcholin-Einheit, und die resultierende Verbindung, Vecuronium, hat fast 100-mal weniger Affinität zu Muscarin-Rezeptoren, während sie ihre nikotinische Affinität und eine ähnliche Wirkungsdauer beibehält. Vecuronium ist daher frei von kardiovaskulären Wirkungen. Der D-Ring zeigt hervorragende Eigenschaften, die Biere und Reichsregel mit großer Präzision validieren. Infolgedessen hat Vecuronium die größte Wirksamkeit und Spezifität aller mono-quartären Verbindungen.

Potenzbearbeiten

Zwei funktionelle Gruppen tragen signifikant zur aminosteroidalen neuromuskulären Blockierkraft bei, es wird vermutet, dass sie den Rezeptor an zwei Punkten binden können. Eine bisquaternäre Zweipunktanordnung an A und D-Ring (Bindungsstelle) oder eine D-Ring-Acetylcholineinheit (Bindung an zwei Punkten innerhalb der Stelle) sind am ehesten erfolgreich. Eine dritte Gruppe kann variable Effekte haben. Die quartären und Acetylgruppen am A- und D-Ring von Pipecuronium verhindern, dass es intra-Site bindet (Bindung an zwei Punkte an derselben Stelle). Stattdessen muss es als bis-quartär (inter-site) binden. Diese Strukturen unterscheiden sich sehr von Acetylcholin und freiem Pipecuronium von nikotinischen oder muskarinischen Nebenwirkungen, die mit der Acetylcholineinheit verbunden sind. Außerdem schützen sie das Molekül vor der Hydrolyse durch Cholinesterasen, was seine Art der Nierenausscheidung erklärt. Die vier Methylgruppen an den quartären N-Atomen machen es weniger lipophil als die meisten Aminosteroide. Dieses beeinflußt auch pipecuroniums Metabolismus, indem es hepatischer Aufnahme, Metabolismus und biliärer Ausscheidung widersteht. Die Länge des Moleküls (2,1 nm, nahezu ideal) und seine Steifheit machen Pipecuronium zum stärksten und saubersten Ein-Bulk-Bis-Quartär. Obwohl der N-N-Abstand (1,6 nm) weit von dem entfernt ist, was als ideal angesehen wird, sind seine Oniumköpfe gut belichtet, und die quaternären Gruppen tragen dazu bei, die Oniumköpfe ohne Chiralitätsprobleme zu den anionischen Zentren der Rezeptoren zusammenzubringen.

Das Hinzufügen von mehr als zwei Oniumköpfen trägt im Allgemeinen nicht zur Potenz bei. Obwohl der dritte Oniumkopf in Gallamin dabei zu helfen scheint, die beiden äußeren Köpfe nahe der optimalen Moleküllänge zu positionieren, kann er ungünstig interferieren und Gallamin erweist sich wie alle multiquaternären Verbindungen als schwaches Muskelrelaxans.Betrachtet man Acetylcholin, so würde eine quaternisierende Gruppe größer als Methyl und eine Acylgruppe größer als Acetyl die Potenz des Moleküls verringern. Die geladenen N- und die Carbonyl-O-Atome sind von Strukturen entfernt, an die sie an rezeptiven Stellen binden, und verringern somit die Potenz. Das Carbonyl O in Vecuronium wird beispielsweise nach außen gedrückt, um den H-Bindungsdonor der rezeptiven Stelle anzubringen. Dies hilft auch zu erklären, warum Gallamin, Rocuronium und Rapacuronium relativ niedrig sind potency.In im Allgemeinen ist die Methylquaternisierung optimal für die Potenz, aber im Gegensatz zu dieser Regel sind die Trimethylderivate von Gallamin von geringerer Potenz als Gallamin. Der Grund dafür ist, dass Gallamin einen suboptimalen N-N-Abstand aufweist. Würde man die Ethylgruppen durch Methylgruppen ersetzen, wäre auch die Moleküllänge kürzer als optimal. Die Methoxylierung von Tetrahydroisochinolinium-Wirkstoffen scheint ihre Wirksamkeit zu verbessern. Wie Methoxylierung die Potenz verbessert, ist noch unklar. Die Histaminfreisetzung ist ein häufiges Merkmal von Benzylisochinolinium-Muskelrelaxantien. Dieses Problem nimmt im Allgemeinen mit erhöhter Potenz und kleineren Dosen ab. Die Notwendigkeit größerer Dosen erhöht den Grad dieser Nebenwirkung. Konformatorische oder strukturelle Erklärungen für die Histaminfreisetzung sind nicht klar.