KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Nitroglycerin bildet radikalisches Stickoxid (NO), das die Guanylatcyclase aktiviert, was zu einem Anstieg von Guanosin3′,5′-Monophosphat (cyclisches GMP) in glatten Muskeln und anderen Geweben führt. Dies führt schließlich zu einer Dephosphorylierung von Myosin-Leichtketten, die den kontraktilen Zustand in der glatten Muskulatur reguliert und zu einer Vasodilatation führt.

Pharmakodynamik

Die wichtigste pharmakologische Wirkung von Nitroglycerin ist die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur. Obwohl venöse Effekte überwiegen, erzeugt Nitroglycerin in dosisabhängiger Weise eine Dilatation sowohl der arteriellen als auch der venösen Betten. Die Erweiterung der postkapillaren Gefäße, einschließlich großer Venen, fördert die periphere Blutansammlung, verringert den venösen Rückfluss zum Herzen und verringert den linksventrikulären enddiastolischen Druck (Vorlast). Nitroglycerin erzeugt auch eine arterioläre Relaxation, wodurch der periphere Gefäßwiderstand und der arterielle Druck (nach Belastung) verringert werden und große epikardiale Koronararterien erweitert werden; Es ist jedoch unklar, inwieweit dieser letztere Effekt zur Linderung von Belastungsangina beiträgt.

Therapeutische Dosen von Nitroglycerin können den systolischen, diastolischen und mittleren arteriellen Blutdruck senken. Ein wirksamer Koronarperfusionsdruck wird normalerweise aufrechterhalten, kann jedoch beeinträchtigt werden, wenn der Blutdruck übermäßig abfällt oder eine erhöhte Herzfrequenz die diastolische Füllzeit verringert.

Erhöhte zentralvenöse und pulmonale Kapillarkeildrücke sowie pulmonaler und systemischer Gefäßwiderstand werden ebenfalls durch Nitroglycerintherapie reduziert. Die Herzfrequenz ist in der Regel leicht erhöht, vermutlich eine Reflexreaktion auf den Blutdruckabfall. Der Herzindex kann erhöht, verringert oder unverändert sein. Der myokardiale Sauerstoffverbrauch oder -bedarf (gemessen am Druck-Raten-Produkt, Spannungs-Zeit-Index und Schlaganfall-Arbeitsindex) wird verringert und ein günstigeres Angebot-Nachfrage-Verhältnis kann erreicht werden. Patienten mit erhöhtem linksventrikulärem Fülldruck und erhöhtem systemischen Gefäßwiderstand in Verbindung mit einem depressiven Herzindex werden wahrscheinlich eine Verbesserung des Herzindex erfahren. Im Gegensatz dazu, wenn der Fülldruck und der Herzindex normal sind, kann der Herzindex nach Verabreichung von Nitroglycerin leicht reduziert sein.

Pharmakokinetik

Ein Leberreduktaseenzym ist von primärer Bedeutung für den Metabolismus von Nitroglycerin zu Glycerindi- und -Mononitratmetaboliten und schließlich zu Glycerin und organischem Nitrat. Bekannte Stellen des extrahepatischen Metabolismus sind rote Blutkörperchen und Gefäßwände. Neben Nitroglycerin werden 2 Hauptmetaboliten, 1,2- und 1,3-Dinitroglycerin, im Plasma gefunden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von 1,2- und 1,3-Dinitroglycerin beträgt etwa 40 Minuten. Es wurde berichtet, dass die 1,2- und 1,3-Dinitroglycerin-Metaboliten eine gewisse pharmakologische Aktivität besitzen, während die Glycerinmononitrat-Metaboliten von Nitroglycerin im Wesentlichen inaktiv sind. Höhere Plasmakonzentrationen der Dinitrometaboliten mit ihren fast 8-fach längeren Eliminationshalbwertszeiten können signifikant zur Dauer der pharmakologischen Wirkung beitragen.

In einer pharmakokinetischen Studie, in der gesunden Probanden eine Einzeldosis von 0,8 mg Nitrolingual Pumpspray verabreicht wurde (n = 24), betrugen die mittlere Cmax und tmax 1.041 pg/ ml bzw. 7,5 Minuten. Zusätzlich betrug bei diesen Probanden die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) 12.769 pg/ml * min.

Das Verteilungsvolumen von Nitroglycerin nach intravenöser Verabreichung beträgt 3,3 L/kg.

Arzneimittelwechselwirkungen

Aspirin

Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin mit hochdosiertem Aspirin (1000 mg) führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Nitroglycerin. Die vasodilatatorischen und hämodynamischen Wirkungen von Nitroglycerin können durch gleichzeitige Verabreichung von Nitroglycerin mit hochdosiertem Aspirin verstärkt werden.

Plasminogenaktivator vom Gewebetyp (t-PA)

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von t-PA und intravenösem Nitroglycerin die Plasmaspiegel von t-PA und seine thrombolytische Wirkung senkt.

Klinische Studien

In einer randomisierten, doppelblinden 5-Perioden-Cross-Over-Einzeldosis-Studie an 51 Patienten mit belasteter Angina pectoris wurden nach Dosen von 0,2, 0,4, 0,8 und 1,6 mg Nitroglycerin, die mit dosiertem Pumpspray verabreicht wurden, im Vergleich zu Placebo signifikante dosisabhängige Erhöhungen der Belastungstoleranz, der Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris und der ST-Segment-Depression beobachtet.

Das Medikament zeigte ein Profil von leichten bis mittelschweren unerwünschten Ereignissen.

Lesen Sie die gesamten FDA-Verschreibungsinformationen für Nitrolingual Pumpspray (Nitroglycerin Lingual Spray)