klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

Nitroglycerin danner fri radikal nitroglycerin (NO), som aktiverer guanylatcyclase, hvilket resulterer i en stigning af guanosin 3′,5′-monophosphat (cyklisk GMP) i glat muskel og andet væv. Dette fører til sidst til dephosphorylering af myosin-lette kæder, som regulerer kontraktil tilstand i glat muskel og resulterer i vasodilatation.

farmakodynamik

nitroglycerins primære farmakologiske virkning er afslapning af vaskulær glat muskel. Selvom venøse virkninger dominerer, producerer nitroglycerin på en dosisrelateret måde udvidelse af både arterielle og venøse senge. Udvidelse af postkapillære kar, inklusive store vener, fremmer perifer pooling af blod, nedsætter venøs tilbagevenden til hjertet og reducerer venstre ventrikulær slutdiastolisk tryk (forspænding). Nitroglycerin producerer også arteriolær afslapning og derved reducerer perifer vaskulær resistens og arterielt tryk (efter belastning) og udvider store epikardiale koronararterier; i hvilket omfang denne sidstnævnte virkning bidrager til lindring af anstrengende angina er imidlertid uklar.

terapeutiske doser af nitroglycerin kan reducere systolisk, diastolisk og gennemsnitligt arterielt blodtryk. Effektivt koronar perfusionstryk opretholdes normalt, men kan kompromitteres, hvis blodtrykket falder for meget eller øget hjertefrekvens nedsætter diastolisk påfyldningstid.

forhøjet centralt venøst og pulmonalt kapillært kiletryk og pulmonal og systemisk vaskulær resistens reduceres også ved nitroglycerinbehandling. Hjertefrekvensen er normalt lidt forøget, formodentlig et refleksrespons på faldet i blodtrykket. Hjerteindekset kan øges, nedsættes eller uændret. Myokardisk iltforbrug eller efterspørgsel (målt ved trykhastighedsproduktet, spændingstidsindekset og slagarbejdsindekset) reduceres, og der kan opnås et mere gunstigt forhold mellem udbud og efterspørgsel. Patienter med forhøjet venstre ventrikelfyldningstryk og øget systemisk vaskulær resistens i forbindelse med et deprimeret hjerteindeks vil sandsynligvis opleve en forbedring af hjerteindekset. I modsætning hertil, når påfyldningstryk og hjerteindeks er normale, kan hjerteindekset reduceres lidt efter administration af nitroglycerin.

farmakokinetik

en leverreduktase er af primær betydning i metabolismen af nitroglycerin til glyceroldi – og mononitratmetabolitter og i sidste ende til glycerol og organisk nitrat. Kendte steder for ekstrahepatisk metabolisme omfatter røde blodlegemer og vaskulære vægge. Ud over nitroglycerin findes 2 hovedmetabolitter, 1,2 – og 1,3-dinitroglycerin i plasma. Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for både 1,2 – og 1,3-dinitroglycerin er ca.40 minutter. 1,2-og 1,3-dinitroglycerinmetabolitterne er rapporteret at have en vis farmakologisk aktivitet, mens glycerolmononitratmetabolitterne af nitroglycerin i det væsentlige er inaktive. Højere plasmakoncentrationer af dinitro-metabolitterne med deres næsten 8 gange længere eliminationshalveringstid kan bidrage væsentligt til varigheden af den farmakologiske virkning.

i et farmakokinetisk studie, hvor en enkelt 0,8 mg dosis Nitrolingual Pumpspray blev administreret til raske frivillige forsøgspersoner (n = 24), var den gennemsnitlige Cmaks og tmaks henholdsvis 1.041 pg/ml og 7,5 minutter. Derudover var det gennemsnitlige areal under kurven (AUC) hos disse forsøgspersoner 12.769 pg/ml * min.

fordelingsvolumenet af nitroglycerin efter intravenøs administration er 3,3 L / kg.

lægemiddelinteraktioner

Aspirin

samtidig administration af nitroglycerin med højdosis aspirin (1000 mg) resulterer i øget eksponering for nitroglycerin. De vasodilatoriske og hæmodynamiske virkninger af nitroglycerin kan forbedres ved samtidig administration af nitroglycerin med højdosis aspirin.

plasminogenaktivator af vævstype (t-PA)

samtidig administration af t-PA og intravenøs nitroglycerin har vist sig at reducere plasmaniveauerne af t-PA og dets trombolytiske virkning.

kliniske studier

i en randomiseret, dobbeltblind enkeltdosis, 5-perioders cross-over-undersøgelse med 51 patienter med anstrengende angina pectoris signifikante dosisrelaterede stigninger i træningstolerance, tid til angina og ST-segment depression blev set efter doser på 0,2, 0,4, 0,8 og 1,6 mg nitroglycerin leveret med afmålt pumpespray sammenlignet med placebo.

lægemidlet viste en profil af milde til moderate bivirkninger.

Læs hele FDA-ordineringsoplysningerne for Nitrolingual Pumpspray (Nitroglycerin Lingual Spray)