El estudio conformacional de fármacos bloqueantes neuromusculares es relativamente nuevo y en desarrollo. Los estudios tradicionales de SAR no especifican los factores ambientales en las moléculas. Las búsquedas conformacionales basadas en computadora asumen que las moléculas están en vacío, lo que no es el caso in vivo. Los modelos de solvatación tienen en cuenta el efecto de un disolvente en la conformación de la molécula. Sin embargo, ningún sistema de solvatación puede imitar el efecto de la compleja composición de fluidos del cuerpo.

La división de relajantes musculares en rígidos y no rígidos es, a lo sumo, cualitativa. La energía requerida para los cambios conformacionales puede dar una imagen más precisa y cuantitativa. La energía necesaria para reducir la distancia de la cabeza del onio en las cadenas de relajantes musculares más largas puede cuantificar su capacidad para doblarse y ajustarse a sus sitios receptivos. Usando computadoras es posible calcular el conformador de estado de energía más bajo y, por lo tanto, el más poblado y el que mejor representa la molécula. Este estado se conoce como el mínimo global. El mínimo global para algunas moléculas simples se puede descubrir con bastante facilidad y certeza. Como para el decametonio, el conformador de línea recta es claramente el estado de energía más bajo. Algunas moléculas, por otro lado, tienen muchos enlaces giratorios y su mínimo global solo se puede aproximar.

longitud Molecular y rigidityEdit

Fig.2 Una ilustración simple de cómo el decametonio se une al receptor nicotínico. Las cabezas de onio se unen a dos subunidades separadas del canal iónico

Los agentes bloqueadores neuromusculares deben caber en un espacio cercano a 2 nanómetros, que se asemeja a la longitud molecular del decametonio. Algunas moléculas de congéneres de decametonio pueden unirse solo a un sitio receptivo. Las moléculas flexibles tienen una mayor probabilidad de adaptarse a los sitios receptivos. Sin embargo, la conformación más poblada puede no ser la mejor ajustada. Las moléculas muy flexibles son, de hecho, inhibidores neuromusculares débiles con curvas planas de dosis-respuesta. Por otro lado, las moléculas rígidas o rígidas tienden a encajar bien o no encajan en absoluto. Si la conformación de energía más baja encaja, el compuesto tiene una alta potencia porque hay una gran concentración de moléculas cercanas a la conformación de energía más baja. Las moléculas pueden ser delgadas pero rígidas. El decametonio, por ejemplo, necesita energía relativamente alta para cambiar la distancia N-N.

En general, la rigidez molecular contribuye a la potencia, mientras que el tamaño afecta si un relajante muscular muestra un efecto polarizante o despolarizante. Los cationes deben poder fluir a través del tubo trans-membrana del canal iónico para despolarizar la placa final. Las moléculas pequeñas pueden ser rígidas y potentes, pero incapaces de ocupar o bloquear el área entre los sitios receptivos. Las moléculas grandes, por otro lado, pueden unirse a ambos sitios receptivos e impedir la despolarización de los cationes independientemente de si el canal iónico está abierto o cerrado por debajo. Tener una superficie lipofílica apuntando hacia la sinapsis mejora este efecto al repeler los cationes. La importancia de este efecto varía entre diferentes relajantes musculares y clasificar los bloques despolarizantes de los no despolarizantes es un tema complejo. Las cabezas de onio generalmente se mantienen pequeñas y las cadenas que conectan las cabezas generalmente mantienen la distancia N-N a 10 átomos N u O. Mantener la distancia en cuenta la estructura de la cadena puede variar (doble servidumbre, ciclohexilo, bencilo, etc.)

La succinilcolina tiene una distancia de 10 átomos entre sus átomos N, como el decametonio. Sin embargo, se ha informado de que se necesitan dos moléculas, como con la acetilcolina, para abrir un canal de iones nicotínicos. La explicación conformacional para esto es que cada fracción de acetilcolina de succinilcolina prefiere el estado gauche (doblado, cis). La atracción entre los átomos N y O es mayor que la repulsión de la cabeza de onio. En este estado más poblado, la distancia N-N es más corta que la distancia óptima de diez átomos de carbono y demasiado corta para ocupar ambos sitios receptivos. Esta similitud entre la succinil y la acetil – colina también explica sus efectos secundarios similares a la acetilcolina.Comparando longitudes moleculares, la dimetiltubocurarina paquicurares y la d-tubocurarina son muy rígidas y miden cerca de 1.8 nm de longitud total. El pancuronio y el vecuronio miden 1,9 nm, mientras que el pipecuronio es de 2,1 nm. La potencia de estos compuestos sigue el mismo orden que su longitud. Del mismo modo, los leptocurares prefieren una longitud similar. El decametonio, que mide 2 nm, es el más potente de su categoría, mientras que el C11 es ligeramente demasiado largo. La galamina, a pesar de tener poco volumen y rigidez, es la más potente de su clase, y mide 1,9 nm. Con base en esta información se puede concluir que la longitud óptima para los bloqueadores neuromusculares, despolarizantes o no, debería ser de 2 a 2,1 nm.

El CARRO para tetrahidroisoquinolinas bisquaternarias de cadena larga como atracurio, cisatracurio, mivacurio y doxacurio es difícil de determinar debido a sus voluminosas cabezas de onio y gran número de enlaces y grupos giratorios. Estos agentes deben seguir la misma topología receptiva que otros, lo que significa que no encajan entre los sitios receptivos sin doblarse. El mivacurio, por ejemplo, tiene una longitud molecular de 3,6 nm cuando se estira, lejos del óptimo de 2 a 2,1 nm. El mivacurio, el atracurio y el doxacurio tienen una distancia N-N y una longitud molecular mayores que la d-tubocurarina, incluso cuando se dobla. Para que encajen, tienen conexiones flexibles que le dan a sus cabezas de onium la oportunidad de posicionarse de manera beneficiosa. Este escenario de N-N doblado probablemente no se aplica al laudexio y al bisatropio decametileno, que prefieren una conformación recta.

Beers and Reich’s Lawed

Se ha llegado a la conclusión de que la acetilcolina y los compuestos relacionados deben estar en la configuración gauche (doblada) cuando se unen al receptor nicotínico. Los estudios de Beers y Reich sobre los receptores colinérgicos en 1970 mostraron una relación que afectaba si un compuesto era muscarínico o nicotínico. Mostraron que la distancia desde el centro del átomo N cuaternario a la extensión de van der Waals del átomo O respectivo (o un aceptador de enlace H equivalente) es un factor determinante. Si la distancia es de 0,44 nm, el compuesto muestra propiedades muscarínicas, y si la distancia es de 0,59 nm, predominan las propiedades nicotínicas.)

Diseño racionaleditar

El pancuronio sigue siendo uno de los pocos relajantes musculares diseñados lógica y racionalmente a partir de datos de relación estructura-acción / efectos. Se eligió un esqueleto de esteroides debido a su tamaño y rigidez apropiados. Se insertaron mitades de acetilcolina para aumentar la afinidad del receptor. A pesar de tener muchos efectos secundarios no deseados, un inicio de acción lento y una tasa de recuperación, fue un gran éxito y, en ese momento, el fármaco neuromuscular más potente disponible. El pancuronio y algunos otros bloqueantes neuromusculares bloquean los receptores M2 y, por lo tanto, afectan al nervio vago, lo que provoca hipotensión y taquicardia. Este efecto de bloqueo muscarínico está relacionado con la fracción de acetilcolina en el anillo A del pancuronio. Al hacer que el átomo N del anillo A sea terciario, el anillo pierde su fracción de acetilcolina, y el compuesto resultante, el vecuronio, tiene casi 100 veces menos afinidad a los receptores de muscarina mientras mantiene su afinidad nicotínica y una duración de acción similar. Por lo tanto, el vecuronio no presenta efectos cardiovasculares. El anillo en D muestra excelentes propiedades que validan las cervezas y la regla del Reich con gran precisión. Como resultado, el vecuronio tiene la mayor potencia y especificidad de todos los compuestos mono-cuaternarios.

Potenciaeditar

Dos grupos funcionales contribuyen significativamente a la potencia de bloqueo neuromuscular aminoesteroidal, se supone que les permite unirse al receptor en dos puntos. Una disposición bis-cuaternaria de dos puntos en el anillo A y en el anillo D (enlace inter-sitio) o una fracción de acetilcolina en anillo D (enlace en dos puntos intra-sitio) tienen más probabilidades de tener éxito. Un tercer grupo puede tener efectos variables. Los grupos cuaternario y acetilo en el anillo A y D del pipecuronio impiden que se ate intra-sitio (unión a dos puntos en el mismo sitio). En su lugar, debe unirse como bis-cuaternario (inter-sitio). Estas estructuras son muy diferentes de la acetilcolina y el pipecuronio libre de los efectos secundarios nicotínicos o muscarínicos relacionados con la fracción de acetilcolina. Además, protegen la molécula de la hidrólisis por colinesterasas, que explican la naturaleza de la excreción renal. Los cuatro grupos metilo en los átomos N cuaternarios lo hacen menos lipofílico que la mayoría de los aminoesteroides. Esto también afecta el metabolismo de los pipecuronios al resistir la captación hepática, el metabolismo y la excreción biliar. La longitud de la molécula (2,1 nm, cerca de lo ideal) y su rigidez hacen del pipecuronio el bis-cuaternario de un solo volumen más potente y limpio. A pesar de que la distancia N-N (1,6 nm) está lejos de lo que se considera ideal, sus cabezas de onio están bien expuestas, y los grupos cuaternarios ayudan a unir las cabezas de onio a los centros aniónicos de los receptores sin problemas de quiralidad.

Agregar más de dos cabezas de onio en general no aumenta la potencia. Aunque la tercera cabeza de onio en galamina parece ayudar a posicionar las dos cabezas externas cerca de la longitud molecular óptima, puede interferir desfavorablemente y la galamina resulta ser un relajante muscular débil, como todos los compuestos multi-cuaternarios.Considerar la acetilcolina como un grupo cuaternizante mayor que el metilo y un grupo acilo mayor que el acetil reduciría la potencia de la molécula. El N cargado y los átomos de carbonilo O se distancian de las estructuras a las que se unen en los sitios receptivos y, por lo tanto, disminuyen la potencia. El carbonilo O en el vecuronio, por ejemplo, es empujado hacia afuera para aposentar al donante de enlace H del sitio receptivo. Esto también ayuda a explicar por qué la galamina, el rocuronio y el rapacuronio son relativamente bajos potency.In en general, la cuaternización de metilo es óptima para la potencia, pero, en oposición a esta regla, los derivados trimetil de la galamina son de menor potencia que la galamina. La razón de esto es que la galamina tiene una distancia N-N subóptima. La sustitución de los grupos etílicos por grupos metilo haría que la longitud molecular también fuera más corta de lo óptimo. La metoxilación de los agentes de tetrahidroisoquinolinio parece mejorar su potencia. Todavía no está claro cómo la metoxilación mejora la potencia. La liberación de histamina es un atributo común de los relajantes musculares de bencilisoquinolinio. Este problema generalmente disminuye con el aumento de la potencia y dosis más pequeñas. La necesidad de dosis más grandes aumenta el grado de este efecto secundario. Las explicaciones conformacionales o estructurales para la liberación de histamina no están claras.