alfa-1 Adrenoseptoriaktivaatio

α1-adrenoseptorit jakautuvat laajalti, ja ne aktivoituvat joko sympaattisista hermopäätteistä vapautuvan norepinefriinin tai lisämunuaisen ytimestä vapautuvan epinefriinin vaikutuksesta. Reseptorin aktivaatio välittää monenlaisia toimintoja, kuten sileän lihaksen supistumista, sydämen stimulaatiota, solujen proliferaatiota/apoptoosia sekä maksan glukoneogeneesin ja glykogenolyysin aktivoitumista. α1-adrenoseptorit jakautuvat laajalti myös keskushermostoon, jossa niiden aktivaatio johtaa yleensä depolarisaatioon ja hermosolujen lisääntyneeseen laukaisunopeuteen. Suurin osa α1-adrenoseptorien perifeerisistä vaikutuksista välittyy fosfatidyyli-inositolin vaihtuvuuden kautta, kun taas adenylyylisyklaasin aktivoitumisesta keskushermostossa on näyttöä.

alatyypit

kolme erillistä α1-adrenoseptoriproteiinia on kloonattu; nimikkeistössä tapahtuneen sekaannuksen jälkeen on nyt todettu, että nämä kolme rekombinanttia α1-adrenoseptoria, joiden nimet ovat A1A, a1b ja a1D, vastaavat farmakologisesti määriteltyjä A1A, a1b ja a1D adrenoseptoreita alkuperäisissä kudoksissa. A1A-adrenoseptorin useita viipalevariantteja on tunnistettu; niillä näyttää kuitenkin olevan samanlaiset farmakologiset ominaisuudet. Useiden verisuonten ja urogenitaalisten kudosten supistumista välittävä α1-adrenoseptori on farmakologisesti erilainen kuin muut 3 alatyyppiä, ja se on nimetty A1i-adrenoseptoriksi. Tätä reseptoria ei ole kloonattu; nyt näyttää siltä, että A1i adrenoceptor edustaa A1A adrenoceptorin diskreettiä affiniteettitilaa.

selektiivinen ekspressio

ilmentyvien rekombinanttien α1-adrenoseptorien subsellulaarinen sijainti voi olla alatyypistä riippuvainen. Kloorietyyliklonidiini, jota käytetään yleisesti selektiivisenä A1B-antagonistina reseptorien aliluokituksessa, saattaa pystyä alkyloimaan kaikki α1-adrenoseptorit, mikä on ilmeistä selektiivisyyttä A1B-adrenoseptoreita vastaan, ainakin rekombinanttireseptoreita ilmentävissä soluissa, koska se on saavutettavissa vain a1b-reseptoriin. Todisteet osoittavat, että on mahdollista suunnitella peptidejä, jotka voivat selektiivisesti estää α1-adrenoseptorin alatyyppejä.

välitteinen vaste

useimmissa tapauksissa α1-adrenoseptorivälitteiseen vasteeseen liittyvää alatyyppiä ei ole vielä määritelty. Tämä johtuu osittain in vivo-arviointiin soveltuvien alatyyppiselektiivisten antagonistien puutteesta. Lajista ja/tai verisuonistosta riippuen jokainen α1-adrenoseptorin alatyyppi voi edistää verisuonten supistumista. Esimerkiksi supistuminen rotan kaudaalinen Valtimo välittyy A1A adreceptor, canine aortan A1B ja rotta aortan a1D adrenoceptor. Vaste α1-adrenoseptoristimulaatioon monissa koirien ja ihmisten aluksissa on a1I-farmakologinen. Joko a1A: n, a1b: n tai a1D: n adrenoseptorin tyrmäys heikentää merkitsevästi pressorivastetta α1-adrenoseptorin aktivaatioon hiiressä. Supistuminen eturauhasen ja virtsaputken sileän lihaksen näyttää välittyvän A1i adrenoceptor. α1-Adrenoseptoriantagonisteja, joilla on selektiivinen affiniteetti A1A-ja a1I-adrenoseptoreihin, sekä antagonisteja, joilla on affiniteetti sekä A1A-että a1d-adrenoseptoreihin, on arvioitu kliinisesti eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoidossa. Näyttää kuitenkin siltä, että nämä lääkkeet eivät ole parempia kuin ei-alatyyppiset selektiiviset α1-adrenoseptoriantagonistit, joiden on osoitettu olevan tehokkaita tässä käyttöaiheessa.