VI hyytymän takaisinveto, Glanzmannin tauti, GPIIb-IIIa-reseptori ja GPIIb-IIIa-antagonistit

havainto, että vuodatetun veren muodostamat hyytymät vetäytyvät muutamassa minuutissa tai tunnissa, ulottuu todennäköisesti antiikin aikaan. Hewson, jotka löysivät fibrinogeenin vuonna 1770,ymmärsi fibriinin merkityksen hyytymän takaisinvedossa, 166, mutta Hayem on hyvitetty siitä, että verihiutaleilla oli keskeinen rooli hyytymän takaisinvedossa 1800-luvulla.11 lopulta tutkimukset hyytymän takaisinveto johti löytö Bettex-Galland ja Lüscher167, 168 vuonna 1959, että verihiutaleet sisältävät suuria määriä supistumiskykyisiä proteiineja aktiinia ja myosiinia, jota he kutsuivat trombosteniini (”vahvuus hyytymä”). Tämä oli ensimmäinen kerta, kun nämä ”lihas” proteiinit eristettiin nonmuscle solu, löytö syvällisiä vaikutuksia ymmärtää rooli näiden proteiinien solujen motiliteettiin monissa muissa ei-soluissa. Lopulta tunnistaminen ei-myosiini tyyppi II a verihiutaleet tasoitti tietä mutaatioiden löytymisen geenin tämän proteiinin (MHY9) edistää ryhmän autosomaalinen hallitseva jättiläinen verihiutaleiden häiriöt, mukaan lukien May–Hegglin anomalia ja Fechtner, Sebastian, Epstein, ja Alport–kuin oireyhtymät (katso luku 57). Trombosyyttien vaikutus hyytymien takaisinvetoon huomattiin kuitenkin jo varhaisessa vaiheessa, mikä mahdollisti trombosyyttien toimintakokeen, jota voitiin käyttää sekä verihiutaleiden kvalitatiivisten että kvantitatiivisten häiriöiden diagnosointiin ja trombosyyttisiirtohoidon seurantaan.28

Niinpä vuonna 1918, kun Sveitsiläinen lastenlääkäri Glanzmann tutki ryhmää potilaita, joilla oli verenvuototaipumus, ja havaitsi, että heillä oli normaali trombosyyttiarvo, mutta heikko hyytymien takaisinveto, hän nimitti häiriötä trombasteniaksi (”heikko trombosyytti”).169 myöhemmät tutkimukset ryhmillä johti Zucker ja colleagues12, 170 ja Caen ja colleagues171 määritelty verihiutaleiden vika glanzmann tauti kuin kyvyttömyys koota vastauksena tavallista verihiutaleiden agonisteja, kuten ADP ja epinefriini. Näillä potilailla todettu verihiutaleiden fibrinogeenin puutos johti lopulta siihen, että verihiutaleet aggregoituvat in vitro sitoutumalla fibrinogeenin pintaan fibrinogeenin toimiessa siltamolekyylinä.172-176 Glanzmannin taudin molekyyliperusta paljastui uraauurtavissa tutkimuksissa, joita johtivat Nurden ja Caen177 sekä Phillips ja colleagues178, jotka osoittivat poikkeamia kahdessa pintaglykoproteiinissa, joita kutsuttiin gpiib: ksi ja GPIIIa: ksi niiden elektroforeettisen liikkuvuuden perusteella. Monien merkittävien laboratorioiden suorittamat lisätutkimukset osoittivat, että nämä kaksi glykoproteiinia muodostavat kompleksin, joka toimii reseptorina fibrinogeenille ja useille muille arginiini–glysiini–asparagiinihappo (RGD) – sekvenssejä sisältäville liima-aineille, von Willebrand-tekijä mukaan lukien (KS.Luku 8).172-175 lisäksi monien eri reseptoreiden kloonauksen ja sekvensoinnin edetessä kävi ilmi, että GPIIb-IIIa-reseptori kuuluu suureen integriineiksi kutsuttujen reseptoreiden perheeseen, joka ulottuu evoluutiossa drosophilaan ja osallistuu solujen adheesioon ja aggregaatioon sekä proteiinien kauppaan ja kaksisuuntaiseen signalointiin (katso Luku 17).179-181 myös useat muut integriinireseptorit sitovat ligandeja, jotka sisältävät RGD-sekvenssin. Glanzmannin tautia aiheuttavien gpiib-IIIa: n (nimetty uudelleen aiibß3: ksi integrinin nimikkeistön mukaan) vikojen molekyylibiologinen analyysi on antanut tärkeää tietoa, joka yhdistää rakenteen biogeneesiin ja toimintaan (tarkistanut Coller et al.182; ja 57 luvussa). Hiirillä, joilla on β3-puutos ja jotka siten puuttuvat sekä aIIbß3-että aVß3-reseptoreista, on monia Glanzmannin taudille tyypillisiä kliinisiä ja laboratorioominaisuuksia.183 ne ovat myös suojattu kehittyviltä tromboosilta.184 nämä hiiret tarjoavat tärkeitä uusia oivalluksia aVß3: n ja/tai aIIbß3: n rooleista erilaisissa ilmiöissä, mukaan lukien kasvaimen angiogeneesi, haavan paraneminen, osteoklastien luun resorptio ja aIIbß3-välitteinen signaalinsiirto.185-188 ne tarjoavat myös erinomaisen mallin Glanzmannin taudin geeniterapian testaamiseen (katso luku 71).189

monoklonaalisten vasta-aineiden kehittyminen aIIbß3: lle ja kyky analysoida potilaan DNA: ta PCR: n avulla muunnetaan suoraksi potilashyödyksi uusien kantajien havaitsemis-ja synnytysdiagnoosimenetelmien muodossa Glanzmannin tautia sairastavissa perheissä.176,190-193 lisäksi parantunut ymmärrys ligandin sitoutumisesta aIIbß3: een johti aiibß3-reseptoria estävien lääkkeiden kehittämiseen (katso luku 62). Jälkimmäinen, joka sisältää kimeerisen monoklonaalisen vasta-ainefragmentin ja pienimolekyyliset molekyylipainomolekyylit, jotka on kuvioitu RGD: n ja siihen liittyvien sekvenssien jälkeen, on osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen ja epästabiilin angina pectoriksen iskeemisten komplikaatioiden ehkäisyssä.194-198 nämä lääkkeet edustavat ensimmäisiä rationaalisesti suunniteltuja verihiutaleiden toimintaa estäviä hoitoja ja ovat siten tärkeä virstanpylväs siirryttäessä serendipisyydestä tarkoitukselliseen lääkekehitykseen, joka perustuu verihiutaleiden toiminnan molekulaariseen ymmärtämiseen. Toinen aiibß3: n monoklonaalisista vasta-aineista osoittautui hyödylliseksi aIIbß3: n kiderakenteen tutkimuksissa, koska se stabiloi aiibß3-päähinekompleksin puhdistuksen ja kiteytyksen aikana.199 tuloksena oleva korkean resoluution rakenne on antanut yksityiskohtaisia tietoja ligandien sitovasta taskusta, pienimolekyylisten painolääkkeiden spesifisyyden rakenteellisesta perustasta aIIbß3: lle ja reseptorin aktivaatioon liittyvistä todennäköisistä konformaatiomuutoksista.199 kimeerisen monoklonaalisen vasta-ainelääkkeen β3: n epitoopin kartoittaminen on myös antanut arvokasta tietoa siitä, miten se estää ligandin sitoutumisen ja miten se eroaa muista aIIbß3-antagonistilääkkeistä.200