huomaa:

olemme parhaillaan päivittämässä tätä lukua ja arvostamme kärsivällisyyttänne, kun tämä valmistuu.

epidemiologisten tutkimusten harhat

vaikka epidemiologisen tutkimuksen tulokset voivat heijastaa altistuksen(altistusten) todellista vaikutusta tutkimuksen tulosten kehittymiseen, on aina otettava huomioon, että havainnot voivat itse asiassa johtua vaihtoehtoisesta selityksestä1.

tällaiset vaihtoehtoiset selitykset voivat johtua sattuman (satunnaisvirheen), harhan tai sekoittumisen vaikutuksista, jotka voivat tuottaa vääriä tuloksia, joiden perusteella voidaan päätellä, että on olemassa pätevä tilastollinen assosiaatio silloin, kun sellaista ei ole olemassa, tai vaihtoehtoisesti assosiaation puuttuminen silloin, kun sellainen on aidosti läsnä 1.

Havaintotutkimukset ovat erityisen alttiita sattuman, harhojen ja sekoittumisen vaikutuksille, ja nämä tekijät on otettava huomioon sekä epidemiologisen tutkimuksen suunnittelu-että analysointivaiheessa, jotta niiden vaikutukset voidaan minimoida.

harha

harha voidaan määritellä epidemiologisessa tutkimuksessa tapahtuneeksi systemaattiseksi virheeksi, joka johtaa virheelliseen arvioon altistumisen todellisesta vaikutuksesta kiinnostuksen tulokseen.1

• harha johtuu systemaattisista virheistä tutkimusmenetelmissä.
• harhan vaikutus on estimaatti joko todellisen arvon ylä-tai alapuolella riippuen systemaattisen virheen suunnasta.
• harhan suuruutta on yleensä vaikea kvantifioida, ja useimpien harhan muotojen säätäminen analysointivaiheessa on rajallista. Tämän vuoksi tutkimuksen suunnittelun ja toteutuksen aikana mahdollisesti esiintyvien vinoumien huolellinen tarkastelu ja valvonta on olennaisen tärkeää, jotta voidaan rajoittaa vaikutuksia tutkimustulosten pätevyyteen.

yleisissä epidemiologisissa tutkimuksissa

epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu yli 50 vinoumatyyppiä, mutta yksinkertaisuuden vuoksi ne voidaan jakaa karkeasti kahteen ryhmään: informaatioharha ja valintaharha.

1. Informaatioharha

informaatioharha johtuu systemaattisista eroista tavassa, jolla altistumista tai tuloksia koskevat tiedot saadaan eri tutkimusryhmistä.1 Tämä voi tarkoittaa sitä, että yksilöt luokitellaan väärään tulosluokkaan, mikä johtaa väärään arvioon altistumisen ja tuloksen välisestä yhteydestä.

mittausvirheitä kutsutaan myös luokitteluvirheiksi, ja harhan vaikutuksen suuruus riippuu siitä, minkä tyyppistä virheluokitusta on tapahtunut. On olemassa kahdenlaisia luokitteluvirheitä-differentiaali ja ei-differentiaali – ja näitä käsitellään muualla (KS. ”variaation lähteet, sen mittaaminen ja valvonta”).

Havaintoharha voi johtua siitä, että tutkija tuntee tutkimuksen kohteena olevan hypoteesin ennalta tai tietää yksilön altistuksen tai tautitilanteen. Tällaiset tiedot voivat vaikuttaa siihen, miten tutkija kerää, mittaa tai tulkitsee tietoja kunkin tutkimusryhmän osalta.

esimerkiksi uuden verenpainelääkkeen tutkimuksessa, jos tutkija on tietoinen siitä, mihin hoitoryhmään osallistujat oli kohdennettu, tämä voi vaikuttaa heidän verenpainemittausten lukemiinsa. Tarkkailijat saattavat aliarvioida hoidettujen verenpainetta ja yliarvioida sen verrokkiryhmään kuuluvilla.

haastattelijan vinouma syntyy, kun haastattelija esittää johdattelevia kysymyksiä, jotka voivat systemaattisesti vaikuttaa haastateltavien antamiin vastauksiin.

tarkkailijan / haastattelijan vinouman minimointi:

• Jos mahdollista, tarkkailijat on sokaistava yksilön altistuksen ja tautitilanteen suhteen
• Sokaistava tarkkailemaan tutkittavaa hypoteesia.
• satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa sokkotutkijat ja osallistujat hoito-ja kontrolliryhmään (kaksoissokkotutkimus).
• tiedon keräämistä, mittaamista ja tulkintaa koskevan protokollan kehittäminen.
• käytetään standardoituja kyselylomakkeita tai kalibroituja instrumentteja, kuten verenpainemittareita.
• haastattelijoiden koulutus.

takaisinkutsu (tai vaste) bias – tapauskontrollitutkimuksessa altistustiedot kerätään takautuvasti. Tietojen laatu määräytyykin pitkälti potilaan kyvystä muistaa tarkasti aiemmat altistukset. Takaisinveto voi esiintyä, jos altistumisesta annetut tiedot vaihtelevat tapausten ja kontrollien välillä. Esimerkiksi yksilö, jolla on tutkimuksen kohteena oleva tulos (tapaus), voi ilmoittaa altistumiskokemuksensa eri tavalla kuin henkilö, jolla ei ole tutkimuksen kohteena olevaa tulosta (kontrolli).

Takaisinkutsuharha voi johtaa joko altistumisen ja tuloksen välisen yhteyden aliarviointiin tai yliarviointiin.

menetelmiä takaisinkutsuharhojen minimoimiseksi ovat:

• altistumistietojen kerääminen työstä tai sairaskertomuksista.
• sokaisevat osallistujat tutkimushypoteesiin.

yhteiskunnallista toivottavuusharhaa esiintyy silloin, kun kyselyihin vastanneilla on taipumus vastata tavalla, jonka he katsovat muiden pitävän myönteisenä, esimerkiksi ilmoittamalla liikaa positiivisia käyttäytymismalleja tai ilmoittamalla liian vähän ei-toivottuja. Raportoidessaan puolueellisuudesta yksilöt voivat valikoivasti salata tai paljastaa tietoja samankaltaisista syistä (esimerkiksi tupakoinnin historiasta). Raportointiharhalla voidaan viitata myös tutkimuksen tekijöiden valikoivaan tulosraportointiin.

Suoritusharhalla tarkoitetaan sitä, kun tutkimushenkilöstö tai osallistujat muuttavat käyttäytymistään / vastauksiaan, kun he ovat tietoisia ryhmäjaoista.

Toteamisharhaa esiintyy silloin, kun tulostiedon keräystapa vaihtelee ryhmien välillä. Mittausharhalla tarkoitetaan tilannetta, jossa puutteellisesti kalibroitu mittauslaite järjestelmällisesti yliarvioi tai aliarvioi mittauksen. Tulosten arvioijien sokaiseminen ja standardoitujen ja kalibroitujen välineiden käyttö voivat vähentää tämän riskiä.

2. Valintaharhaa

valintaharhaa esiintyy, kun on systemaattinen ero joko:

• tutkimukseen osallistuneiden ja niiden välillä, jotka eivät osallistu (vaikuttavat yleistettävyyteen) tai
• tutkimuksen hoitoryhmän ja kontrolliryhmän välillä (vaikuttavat vertailtavuuteen ryhmien välillä).

eli tutkimusryhmien välillä on eroja ominaisuuksissa, jotka liittyvät joko tutkittavaan altistukseen tai lopputulokseen. Valintaharhaa voi esiintyä useista syistä.

Otantaharha kuvaa skenaariota, jossa osa kohdepopulaatioon kuuluvista yksilöistä valitaan muita todennäköisemmin mukaan. Jos osallistujia esimerkiksi pyydetään vapaaehtoisiksi tutkimukseen, on todennäköistä, että vapaaehtoiset eivät ole kantaväestöä edustavia, mikä uhkaa tutkimustulosten yleistettävyyttä. Vapaaehtoiset ovat yleensä terveystietoisempia kuin kantaväestö.

Allokaatioharhaa esiintyy kontrolloiduissa tutkimuksissa, kun osallistujien välillä on systemaattinen ero tutkimusryhmissä (lukuun ottamatta tutkittavaa interventiota). Tämä voidaan välttää satunnaistamalla.

seurannan häviäminen on kohorttitutkimuksiin liittyvä erityinen ongelma. Harhaa voi syntyä, jos seurantaan eksyneet henkilöt eroavat altistuksen ja tuloksen suhteen tutkimukseen jääneistä henkilöistä. Satunnaistetun kontrollitutkimuksen ryhmiin kuuluvien osallistujien eroavaisuuksia kutsutaan nuokkumisharhoiksi.

• valintaharha tapauskontrollitutkimuksissa

valintaharha on tapauskontrollitutkimuksiin liittyvä erityinen ongelma, jonka vuoksi tapaukset ja kontrollit eivät ole vertailukelpoisia. Tapauskontrollitutkimuksissa tarkastukset olisi tehtävä samasta populaatiosta kuin tapaukset, joten ne edustavat tapauksia tuottanutta populaatiota. Kontrollien avulla saadaan arvio väestön altistumisnopeudesta. Tämän vuoksi valintaharhaa voi esiintyä, kun kontrolleiksi valitut henkilöt eivät edusta tapauksia tuottanutta populaatiota.

valintaharhojen mahdollisuus tapauskontrollitutkimuksissa on erityinen ongelma, kun tapauksia ja kontrolleja rekrytoidaan yksinomaan sairaaloista tai klinikoilta. Tällaiset kontrollit voivat olla suositeltavia logistisista syistä. Sairaalapotilailla on kuitenkin yleensä erilaiset ominaisuudet kuin laajemmalla väestöllä, esimerkiksi heillä voi olla suurempi alkoholinkäyttö tai tupakointi. Sairaalahoitoon pääsy voi liittyä jopa altistustilanteeseen,joten altistuksen mittaukset verrokkien kesken voivat olla erilaisia kuin vertailupopulaatiossa. Tämä voi johtaa yksipuoliseen arvioon altistumisen ja sairauden välisestä yhteydestä.

esimerkiksi tapauskontrollitutkimuksessa, jossa selvitettiin tupakoinnin vaikutuksia keuhkosyöpään, yhdistyksen vahvuus aliarvioitaisiin, jos verrokeilla olisi muita sairauksia hengitysosastolla, koska sairaalaan pääsy muiden keuhkosairauksien vuoksi voi liittyä myös tupakointistatukseen. Hienovaraisemmin alkoholin vaikutusta maksasairauksiin voitaisiin mahdollisesti aliarvioida, jos kontrollit otetaan muilta osastoilta: keskimääräistä suurempi alkoholinkäyttö voi johtaa sisäänpääsyyn erilaisiin muihin sairauksiin, kuten traumaan.

koska valintaharhojen mahdollisuus on todennäköisesti pienempi väestöpohjaisissa tapauskontrollitutkimuksissa, naapuruuskontrollit voivat olla suositeltavampi valinta, kun käytetään sairaalasta tai klinikalta saatuja tapauksia. Vaihtoehtoisesti valintaharhojen mahdollisuus voidaan minimoida valitsemalla kontrolleja useammasta kuin yhdestä lähteestä. Esimerkiksi sekä sairaala-että naapurivalvonnan käyttö.

• valintaharha kohorttitutkimuksissa

valintaharha voi olla pienempi ongelma kohorttitutkimuksissa kuin tapauskontrollitutkimuksissa, koska altistuneet ja altistamattomat henkilöt otetaan tutkimukseen ennen kuin he kehittävät kiinnostuksenkohteiden tuloksia.

valintaharhaa voi kuitenkin esiintyä, jos seurannan tai tapauksen toteamisen täydellisyys vaihtelee eri vastuuryhmien välillä. Esimerkiksi voi olla helpompaa seurata altistuneita henkilöitä, jotka kaikki työskentelevät samassa tehtaassa, kuin yhteisöstä valottamattomia kontrolleja (menetys seurantaharhalle). Tämä voidaan minimoida varmistamalla, että seuranta pysyy korkealla tasolla kaikissa opintoryhmissä.

terve työntekijä-vaikutus on mahdollinen valintaharha, joka on ominaista erityisesti ammatillisille kohorttitutkimuksille. Esimerkiksi ammatillisessa kohorttitutkimuksessa voitaisiin pyrkiä vertaamaan tiettyyn ammattiryhmään kuuluvien henkilöiden tautilukuja ulkopuolisen standardipopulaation yksilöihin. Tässä on puolueellisuuden vaara, koska työssäkäyvien henkilöiden on yleensä oltava terveitä voidakseen työskennellä. Sen sijaan yleiseen väestöön kuuluvat myös työkyvyttömät. Siksi kuolleisuus tai sairastuvuus ammattiryhmän kohortissa voi olla pienempi kuin koko väestössä.

jotta tällaisen vinouman mahdollisuus olisi mahdollisimman pieni, vertailuryhmä olisi valittava yhdestä työntekijäryhmästä, jonka työtehtävät eroavat toisistaan eri toimipaikoissa1, esimerkiksi altistumattomien toimistotyöntekijöiden ryhmästä. Vaihtoehtoisesti vertailuryhmä voidaan valita ulkopuolisesta työllisten joukosta.

• satunnaistetuissa kokeissa

satunnaistetuissa kokeissa valintaharha ei teoreettisesti vaikuta yhtä todennäköisesti valintaharhaan, koska yksilöt jaetaan satunnaisesti vertailtaviin ryhmiin, ja olisi toteutettava toimia, joilla minimoidaan tutkijoiden tai osallistujien mahdollisuudet vaikuttaa tähän jakoprosessiin. Tutkimukseen osallistumisesta kieltäytyminen tai myöhemmät peruutukset voivat kuitenkin vaikuttaa tuloksiin, jos syyt liittyvät sekä altistumiseen että lopputulokseen.

sekoittaminen

sekoittaminen, vuorovaikutus ja vaikutuksen muuttaminen

sekoittaminen tarjoaa vaihtoehtoisen selityksen altistuksen (X) ja lopputuloksen yhteydelle. Se tapahtuu, kun havaittu yhteys on itse asiassa vääristynyt, koska altistuminen korreloi myös toisen riskitekijän (Y) kanssa. Myös tämä riskitekijä Y liittyy lopputulokseen, mutta riippumatta tutkittavasta altistuksesta X. näin ollen arvioitu yhteys ei ole sama kuin altistumisen X todellinen vaikutus lopputulokseen.

ylimääräisen riskitekijän, Y: n, epätasainen jakautuminen tutkimusryhmien välillä johtaa sekoittumiseen. Havaittu yhteys voi johtua kokonaan tai osittain tutkimusryhmien välisten erojen vaikutuksista eikä tutkittavasta altistuksesta.1

mahdollinen sekoittaja on mikä tahansa tekijä, jolla voi olla vaikutusta tutkittavan sairauden riskiin. Tämä voi sisältää tekijöitä, joilla on suora syy-yhteys sairauteen, sekä tekijöitä, jotka ovat muita tuntemattomia syitä, kuten ikää ja sosioekonomista asemaa, kuvaavia tekijöitä.2

jotta muuttujaa voidaan pitää sekoittajana:

1. muuttujan on liityttävä itsenäisesti lopputulokseen (eli oltava riskitekijä).
2. muuttujan on liityttävä myös tutkittavaan altistukseen lähdepopulaatiossa.
3. muuttujan ei pitäisi perustua altistuksen ja sairauden väliseen syy-seuraussuuntaan.

esimerkkejä sekoittamisesta

eräässä tutkimuksessa havaittiin alkoholinkäytön olevan yhteydessä sepelvaltimotaudin riskiin. Tupakointi on kuitenkin saattanut sekoittaa alkoholin ja sepelvaltimotaudin välisen yhteyden.

tupakointi on itsessään sepelvaltimotaudin riskitekijä, joten se liittyy itsenäisesti lopputulokseen, ja tupakointi liittyy myös alkoholinkäyttöön, koska tupakoitsijoilla on taipumus juoda enemmän kuin tupakoimattomilla.

tupakoinnin mahdollisen sekoittavan vaikutuksen kontrollointi saattaa itse asiassa osoittaa, ettei alkoholinkäytön ja sepelvaltimotaudin välillä ole yhteyttä.

sekoittavien tekijöiden vaikutukset

sekoittavat tekijät, jos niitä ei kontrolloida, aiheuttavat harhan tutkittavan altistuksen vaikutusten estimaatissa. Sekoittamisen vaikutukset voivat johtaa:

• havaittuun assosiaatioon, kun todellista assosiaatiota ei ole olemassa.
• ei havaittua assosiaatiota, kun todellinen assosiaatio on olemassa.
• assosiaation aliarviointi (negatiivinen sekavuus).
• assosiaation yliarviointi (positiivinen sekoittaminen).

sekoittamisen kontrollointia

sekoittamista voidaan käsitellä joko tutkimuksen suunnitteluvaiheessa tai säätää analysointivaiheessa edellyttäen, että asiaan liittyviä tietoja on kerätty riittävästi. Mahdollisten sekoittavien tekijöiden valvontaan voidaan soveltaa useita menetelmiä, ja niiden kaikkien tavoitteena on saada ryhmät mahdollisimman samanlaisiksi sekoittajan(sekoittajien) suhteen.

kontrolloivat sekoittamista suunnitteluvaiheessa

mahdolliset sekoittavat tekijät voidaan tunnistaa suunnitteluvaiheessa aiempien tutkimusten perusteella tai koska tekijän ja lopputuloksen välistä yhteyttä voidaan pitää biologisesti uskottavana. Menetelmiä sekoittamisen rajoittamiseksi suunnitteluvaiheessa ovat satunnaistaminen, rajoittaminen ja sovittaminen.

• Satunnaistaminen

Tämä on ihanteellinen tapa kontrolloida sekoittamista, koska kaikki mahdolliset sekoittavat muuttujat, sekä tunnetut että tuntemattomat, tulisi jakaa tasaisesti tutkimusryhmien kesken. Siihen kuuluu yksilöiden satunnaisjako (esim.satunnaislukutaulukon avulla) tutkimusryhmiin. Tätä menetelmää voidaan kuitenkin käyttää vain kokeellisissa kliinisissä tutkimuksissa.

• rajoitus

rajoitus rajoittaa tutkimukseen osallistumisen henkilöihin, jotka ovat keskenään samanlaisia kuin Sekottaja. Esimerkiksi jos tutkimukseen osallistuminen on rajattu vain tupakoimattomiin, tupakoinnin mahdolliset sekoittavat vaikutukset poistuvat. Rajoittamisen haittana voi kuitenkin olla, että tutkimuksen tuloksia voi olla vaikea yleistää laajempaan väestöön, jos tutkimusryhmä on homogeeninen.1

• Matching

Matching tarkoittaa kontrollien valitsemista niin, että mahdollisten sekoittajien (esim.ikä tai tupakointitilanne) jakauma on mahdollisimman samanlainen kuin tapausten välillä. Käytännössä tätä käytetään vain tapauskontrollitutkimuksissa, mutta se voidaan tehdä kahdella tavalla:

1. Parisovitus – valitaan kuhunkin tapaukseen yksi tai useampi kontrolli, joilla on samanlaiset ominaisuudet (esim. sama ikä ja tupakointitottumukset)
2. esiintymistiheyden vastaavuus – varmistamalla, että ryhmänä tapaukset ovat samanlaisia kuin kontrollit

sekoittumisen toteaminen ja kontrollointi analyysivaiheessa

sekoittumisen esiintymistä tai voimakkuutta epidemiologisissa tutkimuksissa arvioidaan tarkkailemalla karkean estimaatin (ilman sekoittamisen kontrollointia) ja oikaistun estimaatin välistä poikkeamaa mahdollisten sekoittajien huomioon ottamisen jälkeen. Jos estimaatti on muuttunut ja osittekohtaisten suhdelukujen välillä on vain vähän vaihtelua (KS.jäljempänä), on näyttöä sekoittumisesta.

on epäasianmukaista käyttää tilastollisia testejä sekoittamisen esiintymisen arvioimiseksi, mutta seuraavia menetelmiä voidaan käyttää sen vaikutuksen minimoimiseksi.

• ositus

ositus mahdollistaa altistumisen ja tuloksen välisen yhteyden tutkimisen sekoittavan muuttujan eri ositteissa, esimerkiksi iän tai sukupuolen mukaan. Assosiaation voimakkuus mitataan aluksi erikseen sekoittavan muuttujan kussakin ositteessa. Olettaen, stratum erityisiä hinnat ovat suhteellisen yhtenäiset, ne voi sitten olla yhdistettyjä antaa yhteenveto arvio säätää tai määräysvallassa mahdollisten sekoittavien tekijöiden perusteella. Esimerkkinä Mantel-Haenszel-menetelmä. Yksi tämän menetelmän haittapuolista on se, että mitä enemmän alkuperäistä otosta ositetaan, sitä pienemmäksi kukin osite tulee ja assosiaatioiden havaitsemiskyky vähenee.

• monimuuttuja-analyysi

tilastollinen mallinnus (esim. monimuuttujainen regressioanalyysi) käytetään kontrolloimaan useampaa kuin yhtä konfounderia samanaikaisesti, ja se mahdollistaa kunkin konfounderin vaikutuksen tulkinnan erikseen. Se on yleisimmin käytetty menetelmä sekoittamisen käsittelemiseksi analyysivaiheessa.

• standardoinnissa

standardoinnissa otetaan huomioon sekoittavat tekijät (yleensä ikä ja sukupuoli) käyttämällä standardivertailupopulaatiota kumoamaan erot sekoittavien tekijöiden jakautumisessa tutkimusryhmien välillä. Lisätietoja kohdassa ”Osoittajat, nimittäjät ja riskipopulaatiot”.

jäännössekoittajat

on mahdollista kontrolloida analyysivaiheessa vain, jos confoundereita koskevat tiedot kerättiin tarkasti. Jäännös sekoittaminen tapahtuu, kun kaikki confounders ei ole riittävästi säädetty, joko koska ne ovat epätarkasti mitattu, tai koska niitä ei ole mitattu (esimerkiksi, tuntematon confounders). Esimerkiksi sosioekonominen asema, koska se vaikuttaa useisiin terveysvaikutuksiin, mutta sitä on vaikea mitata tarkasti.3

yhteisvaikutus (vaikutusmuunnos)

yhteisvaikutus syntyy, kun kahden muuttujan välisen assosiaation suunta tai suuruus vaihtelee kolmannen muuttujan (vaikutusmuunnos) tason mukaan. Aspiriinia voidaan käyttää esimerkiksi virustautien, kuten influenssan, oireiden hoitoon. Vaikka se voi olla tehokas aikuisilla, aspiriinin käyttö lapsilla, joilla on virustauti, liittyy maksan toimintahäiriöön ja aivovaurioon (Reyen oireyhtymä).4 tässä tapauksessa aspiriinin vaikutus virustautien hallintaan muuttuu iän mukaan.

Jos yhteisvaikutuksia on, kokonaisarvion laskeminen assosiaatiosta voi olla harhaanjohtavaa. Toisin kuin sekoittaminen, vuorovaikutus on biologinen ilmiö,eikä sitä pidä tilastoida. Yleinen tapa käsitellä vuorovaikutusta on analysoida ja esittää assosiaatiot kunkin kolmannen muuttujan tason osalta. Yllä olevassa esimerkissä todennäköisyys sairastua Reyen oireyhtymään aspiriinin käytön jälkeen virustaudeissa olisi paljon suurempi lapsilla kuin aikuisilla, ja tämä korostaisi iän merkitystä vaikutuksen muokkaajana. Yhteisvaikutus voidaan vahvistaa tilastollisesti, esimerkiksi käyttämällä khiin potenssiin perustuvaa testiä, jolla arvioidaan osittekohtaisten estimaattien heterogeenisuutta. Tällaisilla testeillä tiedetään kuitenkin olevan alhainen teho interaktioiden havaitsemiseksi5, ja myös osittekohtaisten arvioiden silmämääräistä tarkastamista suositellaan.

1. Hennekens CH, Buring JE. Lääketieteen epidemiologia, Lippincott Williams & Wilkins, 1987.
2. Carneiro I, Howard N. Introduction to Epidemiology. Open University Press, 2011.
3. http://www.edmundjessop.org.uk/fulltext.doc – Accessed 20/02/16
4. McGovern MC. Reyen syndrooma ja aspiriini. BMJ 2001; 322: 1591.
5. Marshall SW. Teho vuorovaikutustesteissä: tyypin 1 virhetason nostamisen vaikutus. Epidemiologiset näkökulmat ja innovaatiot 2007;4: 4.