BiDil
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action sous-jacent aux effets bénéfiques de BiDil dans le traitement de l’insuffisance cardiaque n’a pas été établi.
Le dinitrate d’isosorbide est un vasodilatateur affectant à la fois les artères et les veines. Ses propriétés dilatatrices résultent de la libération d’oxyde nitrique et de l’activation subséquente de la guanylyl cyclase, et de la relaxation ultime du muscle lisse vasculaire.
Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d’exercice pour évaluer l’efficacité anti-angineuse des nitrates délivrés de façon chronique. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs n’étaient pas plus efficaces que le placebo après 24 heures (ou moins) de traitement continu. Les tentatives visant à surmonter la tolérance aux nitrates par augmentation de dose, même à des doses largement supérieures à celles utilisées de manière aiguë, ont toujours échoué. Ce n’est qu’après que les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures que la réponse aux nitrates est rétablie.
Le chlorhydrate d’hydralazine est un dilatateur sélectif du muscle lisse artériel. Les données animales suggèrent que l’hydralazine peut également atténuer la tolérance aux nitrates.
Pharmacodynamique
La base des effets cliniques bénéfiques du BiDil n’est pas connue. Dans une petite étude sur des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique ayant reçu des doses uniques d’hydralazine 75 mg, de dinitrate d’isosorbide 20 mg et de l’association, l’association a provoqué une diminution statistiquement significative de la pression du coin capillaire pulmonaire par rapport à l’hydralazine seule. L’augmentation du débit cardiaque, du débit sanguin rénal et du débit sanguin des membres avec l’association n’a cependant pas été supérieure à celle de l’hydralazine seule. Il n’y a pas d’étude des effets hémodynamiques après administration multiple.
Pharmacocinétique
Absorption
BiDil
Après une dose orale unique de 75 mg d’hydralazine plus 40 mg de dinitrate d’isosorbide à 19 adultes en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales d’hydralazine (88 ng/mL/65 kg) et de dinitrate d’isosorbide (76 ng/mL/65 kg) ont été atteintes en 1 heure.
Les demi-vies étaient d’environ 4 heures pour l’hydralazine et d’environ 2 heures pour le dinitrate d’isosorbide. Les concentrations plasmatiques maximales des deux métabolites actifs, l’isosorbide-2-mononitrate et l’isosorbide-5-mononitrate, étaient respectivement de 98 et 364 ng/mL/65 kg, vers 2 heures. Aucune information n’est actuellement disponible concernant l’effet des aliments sur la biodisponibilité de l’hydralazine ou du dinitrate d’isosorbide provenant des comprimés de BiDil.
Chlorhydrate d’hydralazine
Environ 2/3 d’une dose de 50 mg de chlorhydrate de 14C-hydralazine administrée en gélules ont été absorbés chez des sujets hypertendus. Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, la biodisponibilité absolue moyenne d’une dose orale unique d’hydralazine 75 mg varie de 10 à 26%, les pourcentages étant plus élevés chez les acétylateurs lents. L’administration de doses passant de 75 mg à 1000 mg trois fois par jour à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive a entraîné une augmentation jusqu’à 9 fois de l’ASC normalisée de la dose, indiquant une cinétique non linéaire de l’hydralazine, reflétant probablement un métabolisme de premier passage saturable.
Dinitrate d’isosorbide
L’absorption du dinitrate d’isosorbide des comprimés après administration orale est presque terminée. La biodisponibilité moyenne du dinitrate d’isosorbide est d’environ 25%, mais elle est très variable (10% à 90%) en raison du métabolisme de premier passage et augmente progressivement au cours du traitement chronique. Les concentrations sériques atteignent leur maximum environ une heure après l’ingestion.
Distribution
Chlorhydrate d’hydralazine
Après administration intraveineuse d’hydralazine à la dose de 0,3 mg / kg, le volume de distribution à l’état d’équilibre chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive était de 2,2 L / kg.
Dinitrate d’isosorbide
Le volume de distribution du dinitrate d’isosorbide est de 2 à 4 L / kg. Environ 28% du dinitrate d’isosorbide circulant est lié aux protéines.
À l’état d’équilibre, le dinitrate d’isosorbide s’accumule de manière significative dans la paroi musculaire (pectorale) et veineuse (saphène) par rapport aux concentrations plasmatiques simultanées.
Métabolisme
L’hydralazine est métabolisée par acétylation, oxydation du cycle et conjugaison avec des composés endogènes, y compris l’acide pyruvique. L’acétylation se produit principalement lors du premier passage après administration orale, ce qui explique la dépendance de la biodisponibilité absolue sur le phénotype de l’acétylateur. Environ 50% des patients sont des acétylateurs rapides et ont une exposition plus faible.
Après administration orale d’hydralazine, les principaux métabolites circulants sont l’hydralazine pyruvate hydrazone et la méthyltriazolophtalazine. L’hydralazine est la principale entité pharmacologiquement active; l’hydralazine pyruvate hydrazone n’a qu’une activité hypotensive et tachycardique minimale. L’activité pharmacologique de la méthyltriazolophtalazine n’a pas été déterminée. Le principal métabolite identifié de l’hydralazine excrété dans l’urine est l’acétylhydrazinophtalazinone.
Le dinitrate d’isosorbide subit un métabolisme de premier passage important dans le foie et est éliminé à raison de 2 à 4 L / minute avec une demi-vie sérique d’environ 1 heure. La clairance du dinitrate d’isosorbide se fait principalement par dénitration en mononitrate-2 (15 à 25%) et en mononitrate-5 (75 à 85%). Les deux métabolites ont une activité biologique, en particulier le 5-mononitrate qui a une demi-vie globale d’environ 5 heures. Le 5-mononitrate est éliminé par dénitration en isosorbide, glucuronidation en glucuronides de 5-mononitrate et par dénitration/hydratation en sorbitol. Le 2-mononitrate semble participer aux mêmes voies métaboliques avec une demi-vie d’environ 2 heures.
Élimination
L’hydralazine
Le métabolisme est la principale voie d’élimination de l’hydralazine. Des quantités négligeables d’hydralazine inchangée sont excrétées dans les urines.
Dinitrate d’isosorbide
La plupart des dinitrates d’isosorbide sont éliminés par voie rénale sous forme de métabolites conjugués.
Populations spécifiques
Aucune étude pharmacocinétique dans des populations spéciales n’a été menée avec BiDil. La pharmacocinétique dans des populations spéciales est basée sur des composants individuels.
Patients gériatriques
La pharmacocinétique de l’hydralazine et du dinitrate d’isosorbide, seuls ou en association, n’a pas été déterminée chez les patients de plus de 65 ans.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de l’hydralazine et du dinitrate d’isosorbide, seuls ou en association, n’a pas été déterminée chez les patients de moins de 18 ans.
Sexe
Il n’existe aucune étude sur les effets sexospécifiques de l’hydralazine. Dans une étude à dose unique avec le dinitrate d’isosorbide, aucune différence pharmacocinétique du dinitrate d’isosorbide et de ses métabolites de mononitrate en fonction du sexe n’a été trouvée.
Insuffisance rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’hydralazine n’a pas été déterminé. Dans une étude portant sur 49 patients hypertendus sous traitement chronique par hydralazine à des doses quotidiennes de 25 à 200 mg, la dose quotidienne d’hydralazine chez 19 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 28 mL/min) et chez 17 sujets présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 100 mL/min) en utilisant une approche pharmacocinétique de population n’était pas différente, suggérant l’absence d’ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale. La dialysabilité de l’hydralazine n’a pas été déterminée. Dans trois études, l’insuffisance rénale n’a pas affecté la pharmacocinétique du dinitrate d’isosorbide. La dialyse n’est pas une méthode efficace pour éliminer le dinitrate d’isosorbide ou son métabolite isosorbide-5-mononitrate du corps.
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’hydralazine seule n’a pas été déterminé. Les concentrations de dinitrate d’isosorbide augmentent chez les patients atteints de cirrhose.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude pharmacocinétique d’interactions médicamenteuses n’a été menée avec BiDil.
Hydralazine
L’administration d’hydralazine peut augmenter l’exposition à un certain nombre de médicaments, y compris les bêta-bloquants. Chez les hommes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique d’hydralazine 50 mg et de propranolol 1 mg / kg, la Cmax et l’ASC du propranolol ont approximativement doublé. Chez les sujets sains ayant reçu une dose orale unique d’hydralazine 50 mg et de métoprolol 100 mg, la Cmax et l’ASC du métoprolol ont augmenté de 50% et 30%, respectivement. Chez les femmes pré-éclamptiques, des doses deux fois par jour d’hydralazine 25 mg et de métoprolol 50 mg ont augmenté la Cmax et l’ASC du métoprolol de 90% et 40%, respectivement.
Chez les mâles en bonne santé ayant reçu des doses orales uniques de 25 mg d’hydralazine et de 20 mg de lisinopril ou de 20 mg d’énalapril, la Cmax et l’ASC du lisinopril ont chacune été augmentées de 30 %, mais les concentrations d’énalapril n’ont pas été affectées.
La co-administration intraveineuse de 0,2 mg / kg d’hydralazine HCl et de 40 mg de furosémide chez des patients japonais présentant une insuffisance cardiaque congestive a entraîné une augmentation de 20% de la clairance du furosémide.
Dinitrate d’isosorbide
Les effets vasodilatateurs du dinitrate d’isosorbide administré conjointement peuvent s’ajouter à ceux d’autres vasodilatateurs, y compris l’alcool.
Une dose unique de 20 mg de dinitrate d’isosorbide a été administrée à des sujets sains après un prétraitement avec 80 mg de propranolol trois fois par jour pendant 48 heures, ce qui n’a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du dinitrate d’isosorbide et de l’isosorbide-5-mononitrate.
Lorsque des doses orales uniques de 100 mg d’aténolol ont été administrées 2 heures avant le dinitrate d’isosorbide à une dose de 10 mg, aucune différence dans la pharmacocinétique du dinitrate d’isosorbide ou de ses mononitrates n’a été observée.
Études cliniques
Le BiDil ou une association de dinitrate d’isosorbide et de chlorhydrate d’hydralazine a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés par placebo chez 1 692 patients présentant une insuffisance cardiaque légère à sévère (principalement les classes II et III de la NYHA) et d’un essai témoin actif (par rapport à l’énalapril) chez 804 patients. Les résultats des essais suivent:
Étude contrôlée par placebo
Dans l’essai multicentrique V-HeFT I, l’association d’hydralazine et de dinitrate d’isosorbide 75 mg / 40 mg 4 fois par jour (n = 186) a été comparée au placebo (n = 273) chez des hommes présentant une fonction cardiaque altérée et une tolérance à l’exercice réduite (principalement les classes II et III de la NYHA) et sous traitement par glycosides digitaliques et diurétiques. Il n’y avait pas de différence significative globale de mortalité entre les deux groupes de traitement. Il y avait cependant une tendance favorable à l’hydralazine et au dinitrate d’isosorbide, qui, sur analyse rétrospective, était attribuable à un effet sur les noirs (n = 128). La survie chez les patients blancs (n = 324) était similaire sous le placebo et le traitement combiné.
Étude contrôlée par l’activité
Dans une deuxième étude sur la mortalité, V-HeFT II, l’association d’hydralazine et de dinitrate d’isosorbide 75 mg / 40 mg 4 fois par jour a été comparée à l’énalapril chez 804 hommes présentant une fonction cardiaque altérée et une tolérance à l’exercice réduite (classe II et III de la NYHA), et sous traitement par des glycosides digitaliques et des diurétiques. La combinaison de l’hydralazine et du dinitrate d’isosorbide était globalement inférieure à celle de l’énalapril, mais une analyse rétrospective a montré que la différence était observée dans la population blanche (n = 574); il n’y avait essentiellement aucune différence dans la population noire (n = 215).
Sur la base de ces analyses rétrospectives suggérant un effet sur la survie chez les patients noirs, mais montrant peu de preuves d’un effet dans la population blanche, une troisième étude a été menée chez des patients noirs atteints d’insuffisance cardiaque.
Étude contrôlée par placebo
L’essai A-HeFT a évalué BiDil vs. placebo chez 1 050 patients noirs auto-identifiés (plus de 95% de la classe NYHA III) dans 169 centres aux États-Unis. Tous les patients présentaient une insuffisance cardiaque symptomatique stable. Les patients devaient avoir une FEVG ≤ 35% ou une dimension diastolique interne ventriculaire gauche > 2,9 cm /m plus la FEVG < 45%. Les patients ont été maintenus sous traitement de fond stable et randomisés en BiDil (n = 518) ou en placebo (n = 532). BiDil a été initié à 20 mg de dinitrate d’isosorbide / 37.5 mg de chlorhydrate d’hydralazine trois fois par jour et titrés à une dose cible de 40/75 mg trois fois par jour ou à la dose maximale tolérée. Les patients ont été traités jusqu’à 18 mois.
La population randomisée était composée de 60% d’hommes, 1% de classe NYHA II, 95% de classe NYHA III et 4% de classe NYHA IV, avec un âge moyen de 57 ans, et était généralement traitée avec des traitements standard pour l’insuffisance cardiaque, notamment des diurétiques (94%, presque tous les diurétiques de l’anse), des bêta-bloquants (87%), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de; 28%), soit ACE-I ou ARB (93%), les glycosides digitaliques (62%) et les antagonistes de l’aldostérone (39%).
Le critère d’évaluation principal était un score composite composé de la mortalité toutes causes confondues, de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque et des réponses au questionnaire Minnesota Living with Heart Failure. L’essai a été terminé tôt, avec un suivi moyen de 12 mois, principalement en raison d’une réduction statistiquement significative de 43% de la mortalité toutes causes confondues dans le groupe traité par BiDil (p = 0,012; voir Tableau 2 et figure 1). Le critère d’évaluation principal était également statistiquement en faveur du BiDil (p ≤ 0,021). Le groupe traité par BiDil a également montré une réduction de 39% du risque d’une première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (p < 0,001; voir Tableau 2 et figure 2) et une amélioration statistiquement significative de la réponse au questionnaire Minnesota Living with Heart Failure, une auto-évaluation de l’état fonctionnel du patient, à la plupart des moments (voir Figure 3). Les patients des deux groupes de traitement avaient des scores moyens au questionnaire de base de 51 (sur 105 possibles).
Tableau 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)
| BiDil (N=518) |
Placebo (N=532) |
Hazard Ratio (95% CI) | P | |
| Composite | -0.16±1.93 | -0.47±2.04 | – | 0.021 |
| All-cause mortality | 6.2% | 10.2% | 0.57 (0.37, 0.89) | 0.012 |
| Hospitalisation pour insuffisance cardiaque | 16,4% | 24,4% | 0,61 (0,46, 0,80) | < 0,001 |
Figure 3:Changement dans le Minnesota Vivant avec un Score d’Insuffisance Cardiaque
Les effets sur la survie et l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque étaient similaires dans les sous-groupes par l’âge, le sexe, la maladie initiale et l’utilisation de médicaments concomitants, comme le montre la figure 4.
Figure 4:Résultats pour les Sous-Groupes Démographiques, de Médicaments de Base et Caractéristiques chez les Patients Noirs (A-HeFT)
Les patients traités par BiDil dans l’étude A-HeFT avaient une pression artérielle mesurée au hasard en moyenne 3/3 mmHg inférieure à celle des patients sous placebo. La contribution de la différence de pression artérielle à la différence de résultat globale est inconnue. La question de savoir si l’hydralazine et le dinitrate d’isosorbide contribuent à la différence de résultat globale n’a pas été étudiée dans les essais sur les résultats. Le dinitrate d’isosorbide et l’hydralazine n’ont pas été systématiquement étudiés pour le traitement de l’insuffisance cardiaque en tant qu’agents distincts, et aucun médicament n’est indiqué pour l’insuffisance cardiaque.
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