VI Vérrög Visszahúzás, Glanzmann Esetében GPIIb-IIIa Receptor, valamint a GPIIb-IIIa Antagonisták

A megfigyelés, hogy vérrög alakult vért ontani alávetni visszahúzás belül percek valószínűleg kiterjed vissza, hogy az ókorban. Hewson, aki 1770-ben felfedezte a fibrinogént,megértette a fibrin fontosságát a vérrög visszahúzásában, 166, de Hayem-nek tulajdonítják, hogy központi szerepet tulajdonítanak a vérlemezkéknek a vérrög visszahúzásában a 19.században.11 végül a vérrög visszahúzódásával kapcsolatos vizsgálatok azt eredményezték,hogy Bettex–Galland és Lüscher167, 168 1959-ben felfedezte, hogy a vérlemezkék nagy mennyiségben tartalmazzák az aktin és a myosin kontraktilis fehérjéket, amelyeket tromboszteninnek (“a vérrög erőssége”) neveztek. Ez volt az első alkalom, hogy ezeket az “izom” fehérjéket izolálták egy nem izomsejtből, ami mélyreható következményekkel jár annak megértésére, hogy ezeknek a fehérjéknek milyen szerepe van a sejtmotilitásban sok más nem izomsejtben. Végül, az azonosító nonmuscle miozin IIA típus a vérlemezkék kikövezte az utat a felfedezés, a mutáció a gén-ez a fehérje (MHY9) hozzájárul egy csoport autoszomális domináns óriás thrombocyta rendellenességek, beleértve a Május–Hegglin anomália a Fechtner, Sebastian, Epstein, s Úgy–ahogy szindrómák (lásd a Fejezet 57). A vérlemezkék vérrögvisszahúzódáshoz való hozzájárulásának korai felismerése azonban azonnal vérlemezke-funkciós vizsgálatot nyújtott, amelyet fel lehet használni mind a vérlemezkék kvalitatív, mind mennyiségi rendellenességeinek diagnosztizálására, valamint a vérlemezke transzfúziós terápia monitorozására.28

Így 1918-ban, amikor a Svájci gyermekorvos Glanzmann vizsgálták a betegek egy csoportja a vérzés hajlam találtam őket, hogy normális vérlemezkeszám de szegény vérrög visszahúzás, hogy nevezik a betegség esetében (“gyenge thrombocyta”).169 a Későbbi vizsgálatok csoportok által vezetett Zucker, valamint colleagues12,170, illetve Caen, colleagues171 meghatározott, a thrombocyta hiba Glanzmann esetében, mint egy képtelenség, hogy összesített válaszul a szokásos thrombocyta-agonisták, például a ADP, illetve az adrenalin. A vérlemezke fibrinogén hiánya ezekben a betegekben végül azt a felismerést eredményezte, hogy a vérlemezkék in vitro aggregálódnak azáltal, hogy a fibrinogént a felületükhöz kötik, a fibrinogén pedig áthidaló molekulaként működik.172-176 A molekuláris alapja Glanzmann esetében kiderült, úttörő tanulmányok, amelyeket a csoportok által vezetett Nurden, valamint Caen177, valamint a Phillips pedig colleagues178, amely azt bizonyította rendellenességek két felület glikoproteinek nevezik GPIIb, valamint GPIIIa alapján az elektroforetikus mobilitás. További vizsgálatok által végzett számos kiváló laboratórium kimutatta, hogy ez a két glikoproteinek alkotnak komplex úgy működik, mint egy receptor, a fibrinogén, valamint számos egyéb ragasztó glikoproteinek, beleértve a von Willebrand-faktort, amelyek tartalmazzák az arginin–glicin–aszparaginsav (RGD) sorozatok (lásd 8 Fejezet).172-175 Sőt, mint a klónozás, majd szekvenálás a különböző receptorok előrehaladtával nyilvánvalóvá vált, hogy a GPIIb-IIIa receptor tagja egy nagy család receptorok nevezik integrins, hogy nyúlnak vissza az evolúció Drosophila, valamint részt vesznek a sejt tapadást valamint az összesítést, valamint a fehérje-kereskedelem, valamint kétirányú jelző (lásd a 17. Fejezet).179-181 számos más integrin receptor is kötődik az RGD szekvenciát tartalmazó ligandumokhoz. A Glanzmann thrombastheniát okozó GPIIb-IIIa (az integrin-nómenklatúra szerint aiibß3-nak nevezett) hibák molekuláris biológiai elemzése fontos információkat szolgáltatott a struktúrának a biogenezishez és a funkcióhoz való összekapcsolásáról (coller et al.182; és az 57. fejezetben). A β3-ban hiányos, így mind az aIIbß3, mind az aVß3 receptorokkal nem rendelkező egerek számos klinikai és laboratóriumi tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek a Glanzmann trombaszténiára jellemzőek.183 ők is védettek a trombózis kialakulásától.184 Ezek az egerek nyújtó fontos, új betekintést a szerepek a aVß3 és/vagy aIIbß3 a különböző jelenségek, beleértve a tumor angiogenezis, sebgyógyulás, állatokon csontreszorpciót, valamint aIIbß3 által közvetített jelátvitel.185-188 kiváló modellt nyújtanak a Glanzmann thrombasthenia génterápiájának tesztelésére (lásd a 71.fejezetet).189

a fejlesztés, A monoklonális antitestek aIIbß3, valamint a képesség, hogy elemezze a beteg DNS keresztül PCR lefordították közvetlen beteg ellátás formájában új módszerek a fuvarozó észlelése, valamint a születés előtti diagnózis a családok Glanzmann esetében.176,190 – 193 ezenkívül az aIIbß3-hoz kötődő ligandum jobb megértése olyan gyógyszerek kifejlesztéséhez vezetett, amelyek gátolják az aIIbß3 receptort (lásd a 62.fejezetet). Ez utóbbi, amely magában foglal egy kiméra monoklonális antitest fragmentumot és az RGD és a kapcsolódó szekvenciák után mintázott kis molekulatömegű molekulákat, hatékonynak és biztonságosnak bizonyult a perkután koszorúér beavatkozások és az instabil angina ischaemiás szövődményeinek megelőzésében.194-198 ezek a gyógyszerek jelentik az első racionálisan megtervezett thrombocyta-gátló terápiát, így fontos mérföldkövet jelentenek a serendipityről a célzott gyógyszerfejlesztésre való áttérésben, amely a vérlemezke funkció molekuláris megértésén alapul. Az aIIbß3 egy másik monoklonális antitestje hasznosnak bizonyult az aIIbß3 kristályszerkezetének tanulmányozásában, mivel a tisztítás és a kristályosodás során stabilizálta az aIIbß3 fejrészkomplexet.199 az így létrejövő nagyfelbontású szerkezet részletes információkat szolgáltatott a ligandumkötő zsebről, az aIIbß3 kis molekulatömegű gyógyszereinek specifikusságának szerkezeti alapjáról, valamint a receptor aktiválásával kapcsolatos valószínű konformációs változásokról.199 a kiméra monoklonális antitest hatóanyag β3-ra vonatkozó epitópjának feltérképezése szintén értékes betekintést nyújtott arra vonatkozóan, hogyan akadályozza meg a ligandum kötődését, és hogyan különbözik a többi aIIbß3 antagonista gyógyszertől.200