Attivazione dell’adrenocettore alfa 1

gli α1-adrenocettori sono ampiamente distribuiti e vengono attivati dalla norepinefrina rilasciata dai terminali del nervo simpatico o dall’epinefrina rilasciata dal midollo surrenale. L’attivazione del recettore media una varietà di funzioni, tra cui la contrazione della muscolatura liscia, la stimolazione cardiaca, la proliferazione cellulare/apoptosi e l’attivazione della gluconeogenesi epatica e della glicogenolisi. α1-Adrenocettori sono anche ampiamente distribuiti all’interno del sistema nervoso centrale, dove la loro attivazione provoca generalmente depolarizzazione e aumento della frequenza di cottura neuronale. La maggior parte delle azioni periferiche degli α1-adrenocettori sono mediate attraverso il turnover del fosfatidilinositolo, mentre vi è evidenza di attivazione dell’adenilil ciclasi all’interno del SNC.

Sottotipi

Sono state clonate tre distinte proteine α1-adrenocettori; dopo una certa confusione nella nomenclatura, è stato ora stabilito che questi tre recettori α1-adrenergici ricombinanti, designati come a1a, a1b e a1d corrispondono agli adrenocettori a1a, a1b e a1d farmacologicamente definiti nei tessuti nativi. Sono state identificate più varianti di slice dell’adrenocettore a1a; tuttavia, sembrano avere caratteristiche farmacologiche identiche. Il α1-adrenoceptor che media la contrazione di parecchi tessuti vascolari ed urogenitali ha farmacologia distinta dagli altri 3 sottotipi ed è stato designato come l’adrenoceptor di a1I. Questo recettore non è stato clonato; ora sembra che l’adrenocettore a1I rappresenti uno stato di affinità discreta dell’adrenocettore a1a.

Espressione selettiva

La posizione subcellulare degli α1-adrenocettori ricombinanti espressi può essere dipendente dal sottotipo. La cloroetilclonidina, comunemente usata come antagonista selettivo dell’a1b per la sottoclassificazione del recettore, può essere in grado di alchilare tutti gli α1-adrenocettori, con la sua apparente selettività per gli adrenocettori a1b rispetto a a1a, almeno nelle cellule che esprimono i recettori ricombinanti, a causa dell’accessibilità solo al recettore a1b. Le prove dimostrano che può essere possibile progettare peptidi che possono antagonizzare selettivamente i sottotipi di α1-adrenocettori.

Risposta mediata

Nella maggior parte dei casi, il particolare sottotipo coinvolto in una risposta mediata da α1-adrenocettori non è stato ancora definito. Ciò è dovuto in parte alla mancanza di antagonisti selettivi del sottotipo adatti alla valutazione in vivo. A seconda della specie e/o del letto vascolare, ogni sottotipo α1-adrenocettore può contribuire alla contrazione vascolare. Ad esempio, la contrazione dell’arteria caudale del ratto è mediata dall’adrecettore a1a, dall’aorta canina dall’a1b e dall’aorta del ratto dall’adrenocettore a1d. La risposta alla stimolazione dell’α1-adrenocettore in molti vasi canini e umani ha una farmacologia a1I. L’eliminazione diretta dell’adrenocettore a1a, a1b o a1d attenua significativamente la risposta pressoria all’attivazione dell’α1-adrenocettore nel topo. La contrazione della muscolatura liscia prostatica e uretrale sembra essere mediata dall’adrenocettore a1I. gli antagonisti del α1-adrenocettore che hanno affinità selettiva per gli adrenocettori a1a e a1I, così come gli antagonisti che hanno affinità sia per gli adrenocettori a1a che a1d, sono stati valutati clinicamente per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna. Tuttavia, sembra che questi farmaci non siano superiori agli antagonisti α1-adrenocettori selettivi non sottotipi, che hanno dimostrato di essere efficaci per questa indicazione.