神経筋遮断薬
神経筋遮断薬に関するコンフォメーション研究は比較的新しく開発されています。 従来のSAR研究では、分子の環境要因は特定されていません。 コンピュータベースの立体配座探索は、分子が真空中にあることを前提としているが、これはin vivoではそうではない。 溶媒和モデルは、分子の立体配座に対する溶媒の効果を考慮に入れる。 しかしながら、溶媒和のシステムは、身体の複雑な流体組成の効果を模倣することはできない。
筋弛緩剤の硬直性および非硬直性への分割は、最も定性的である。 配座変化に必要なエネルギーは、より正確で定量的な画像を与える可能性があります。 より長い筋弛緩鎖のoniumヘッド距離を減少させるために必要なエネルギーは、その受容部位を曲げて適合させる能力を定量化することができる。 コンピュータを使用して、最も低いエネルギー状態コンフォーマーを計算することが可能であり、したがって、最も移入され、最もよく分子を表すことが可能である。 この状態は、グローバル最小値と呼ばれます。 いくつかの単純な分子の大域的最小値は、確実に非常に簡単に発見することができます。 このようなデカメトニウムのためのような直線コンフォーマーは明らかに最低エネルギー状態です。 一方、いくつかの分子は、多くの回転可能な結合を有し、その大域的最小値は近似することしかできない。
分子長と剛性編集
神経筋遮断剤は、デカメトニウムの分子長に似た2ナノメートルに近い空間に収まる必要がある。 デカメトニウム同族体のいくつかの分子は、一つの受容部位にのみ結合することができる。 柔軟な分子は、受容部位を適合させる可能性が高い。 しかし、最も人口の多い立体配座は、最適な立体配座ではないかもしれません。 非常に柔軟な分子は、実際には、平坦な用量応答曲線を有する弱い神経筋阻害剤である。 一方、硬い分子または硬い分子は、よくフィットするか、まったくフィットしない傾向があります。 最も低いエネルギーの立体配座が適合する場合、最も低いエネルギーの立体配座に近い分子の濃度が非常に高いため、化合物は高い効力を有する。 分子は、薄いが、まだ剛性することができます。 例えば、デカメトニウムは、N-N距離を変化させるために比較的高いエネルギーを必要とする。
一般に、分子剛性は効力に寄与するが、サイズは筋弛緩剤が偏光効果または脱分極効果を示すかどうかに影響する。
一般に、分子剛性は効力に寄与する。
陽イオンは、エンドプレートを脱分極するために、イオンチャネルの経膜管を通って流れることができなければならない。 小分子は硬くて強力であるが、受容部位の間の領域を占有または遮断することができない。 一方、大きな分子は両方の受容部位に結合し、イオンチャネルが開いているか閉じているかに依存しない脱分極カチオンを妨げる可能性がある。 親油性表面をシナプスに向けて有することは、陽イオンをはじくことによってこの効果を増強する。 この効果の重要性は異なった筋弛緩剤の間で変わり、非脱分極のブロックからの脱分極を分類することは複雑な問題です。 オニウムの頭部は通常小さく保たれ、頭部を接続する鎖は通常10のNまたはO原子でN-Nの間隔を保ちます。 間隔を心に留めて鎖の構造は変わることができます（二重担保付き、cyclohexyl、benzyl、等。)
スクシニルコリンは、デカメトニウムのように、そのN原子間の10原子の距離を有する。 しかし、アセチルコリンと同様に、1つのニコチンイオンチャネルを開くには2つの分子が必要であることが報告されています。 これに対する立体配座の説明は、スクシニルコリンの各アセチルコリン部分がゴーシュ（曲がった、シス）状態を好むことである。 Ｎ原子とＯ原子の間の引力はオニウムヘッド反発よりも大きい。 この最も人口の多い状態では、N-N距離は10個の炭素原子の最適距離よりも短く、両方の受容部位を占有するには短すぎます。 スクシニル-とアセチルコリンの間のこの類似性はまた、そのアセチルコリン様の副作用を説明しています。分子の長さを比較すると、pachycurares dimethyltubocurarineとd-tubocurarineはどちらも非常に剛性が高く、1に近い測定値である。全長は8nm。 Pancuroniumとvecuroniumは1.9nmを測定し、pipecuroniumは2.1nmである。 これらの化合物の効力は、それらの長さと同じ順序のランクに従う。 同様に、leptocuraresは同様の長さを好む。 2nmを測定するデカメトニウムは、そのカテゴリーで最も強力であるが、C11はわずかに長すぎる。 低い大きさおよび剛性率を持っていることにもかかわらずGallamineはクラスの最も有効であり、1.9nmを測定する。 この情報に基づいて、脱分極するか否かにかかわらず、神経筋遮断剤の最適な長さは2〜2.1nmでなければならないと結論づけることができる。
atracurium、cisatracurium、mivacurium、doxacuriumのような長鎖二四級テトラヒドロイソキノリンのための車は、そのかさばるオニウムヘッドと回転可能な結合および基の数が多いため、決定 これらの薬剤は、他の薬剤と同じ受容トポロジーに従わなければならず、これは、屈曲せずに受容部位の間に適合しないことを意味する。 例えば、Mivacuriumは、延伸されたときに3.6nmの分子長を有し、2-2.1nmの最適値からは遠い。 Mivacurium、atracuriumおよびdoxacuriumに曲がった時でさえd tubocurarineより大きいN-Nの間隔および分子長があります。 それらを合うようにするためには、それらにoniumの頭部に彼ら自身を有利に置くチャンスを与える適用範囲が広い関係がある。 この曲がったＮ-Ｎシナリオは，直線立体配座を好むｌａｕｄｅｘｉｕｍとｄｅｃａｍｅｔｈｙｌｅｎｂｉｓａｔｒｏｐｉｕｍには適用されない。
Beers and Reich’s lawEdit
アセチルコリンおよび関連化合物は、ニコチン受容体に結合したときにゴーシュ（曲がった）配置でなければならないと結論づけられている。 1970年のビールとライヒのコリン作動性受容体に関する研究は、化合物がムスカリン性であるかニコチン性であるかに影響を与える関係を示した。 彼らは、第四級N原子の中心からそれぞれのO原子（または同等のH結合受容体）のファンデルワールス拡張までの距離が決定要因であることを示した。 距離が0.44nmの場合、化合物はムスカリン特性を示し、距離が0.59nmの場合、ニコチン特性が支配的である。)
Rational designEdit
Pancuroniumは、構造-作用/効果の関係データから論理的かつ合理的に設計された数少ない筋弛緩薬の一つです。 ステロイド骨格はその適切な大きさと剛性のために選択された。 アセチルコリン部分を挿入して受容体親和性を増加させた。 多くの不必要な副作用を持っているが、行為の遅い手始めおよび回復率それは大きい成功および当時利用できる最も有効なneuromuscular薬剤でした。 Pancuroniumおよび他のあるneuromuscular妨害の代理店はM2受容器を妨げ、従って低血圧および頻脈の原因となる迷走神経に影響を与えます。 このムスカリン遮断効果はパンクロニウム上のａ環上のアセチルコリン部分に関係している。 A環上のN原子を三次にすると、環はアセチルコリン部分を失い、得られた化合物であるベクロニウムは、ニコチン親和性および同様の作用持続時間を維持しながら、ムスカリン受容体に対してほぼ100倍の親和性を有する。 従ってvecuroniumは心血管の効果から自由です。 Dリングは、ビールとライヒのルールを非常に正確に検証する優れた特性を示しています。 その結果、ベクロニウムは、すべての単四系化合物の最大の効力および特異性を有する。
PotencyEdit
二つの官能基は、アミノステロイド神経筋遮断効力に有意に寄与し、それは二つの点で受容体に結合するためにそれらを可能にする AおよびD環上のビス四元二点配置（結合部位間）またはD環アセチルコリン部分（二つの点intra-siteで結合）が成功する可能性が最も高い。 第三のグループは、変数の効果を持つことができます。 ピペクロニウムのA環とD環上の四元基とアセチル基は、サイト内結合（同じサイトで二つの点に結合する）からそれを防ぐ。 代わりに、それはbis-quaternary（inter-site）として結合しなければならない。 これらの構造はアセチルコリンおよびアセチルコリンの部分につながるニコチンかmuscarinic副作用からの自由なpipecuroniumと非常に異なっています。 また、それらはコリンエステラーゼによる加水分解から分子を保護し、これは腎臓排泄の性質を説明する。 第四級N原子上の四つのメチル基は、ほとんどのアミノステロイドよりも親油性が低い。 これはまた肝臓の通風管、新陳代謝および胆汁の排泄物の抵抗によってpipecuroniumsの新陳代謝に影響を与えます。 分子の長さ（2.1nm、理想に近い）とその剛性は、ピペクロニウムを最も強力でクリーンな一バルク二四級にする。 N-N距離（1.6nm）は理想的と考えられるものから遠く離れているにもかかわらず、そのオニウムヘッドはよく露出しており、第四紀のグループは、キラリティーの問題なしに受容体のアニオン中心にオニウムヘッドをまとめるのに役立つ。
一般的に二つ以上のオニウムヘッドを追加することは効力に追加されません。 ガラミン中の第三のオニウムヘッドは、最適な分子長の近くに二つの外側のヘッドを配置するのに役立つようですが、それは好ましく干渉するこアセチルコリンをメチルよりも大きい四級化基とアセチルよりも大きいアシル基を考慮すると、分子の効力が低下する。 荷電したNおよびカルボニルO原子は、受容部位上で結合する構造から離れており、したがって効力を低下させる。 例えば、ベクロニウム中のカルボニルOは、受容部位のH結合ドナーを配置するために外側に推力される。 これはまたgallamine、rocuroniumおよびrapacuroniumが比較的低いなぜであるか説明するのを助けますpotency.In 一般的に、メチル四元化は効力に最適であるが、この規則に反して、ガラミンのトリメチル誘導体はガラミンよりも低い効力を有する。 この理由は、ガラミンが最適ではないN-N距離を有するからである。 エチル基をメチル基に置換すると、分子長も最適より短くなる。 テトラヒドロイソキノリニウム剤のメトキシ化はその効力を改善すると思われる。 メトキシル化が効力をどのように改善するかはまだ不明である。 ヒスタミン放出は、ベンジルイソキノリニウム筋弛緩薬の一般的な属性である。 この問題は、一般に、効力の増加およびより少ない用量で減少する。 より大きな用量の必要性は、この副作用の程度を増加させる。 ヒスタミン放出の立体配座または構造的説明は明確ではない。
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