신경근 차단 약물에 대한 구조적 연구는 비교적 새롭고 발전하고있다. 전통적인 SAR 연구는 분자에 환경 요인을 지정하지 않습니다. 컴퓨터 기반 구조 검색은 분자가 진공 상태에 있다고 가정하며,이는 생체 내에서는 그렇지 않습니다. 용매화 모델은 분자의 형성에 대한 용매의 영향을 고려합니다. 그러나,어떤 용매화 시스템도 신체의 복잡한 유체 구성의 효과를 모방 할 수 없습니다.

근육 이완제의 경직 및 비 경직으로의 분열은 가장 질적입니다. 구조 변화에 필요한 에너지는보다 정확하고 정량적 인 그림을 제공 할 수 있습니다. 는 데 필요한 에너지를 줄이기 위한 onium 머리 거리에서 더 이상 근육 이완 체인할 수 있을 정량화는 그들의 능력을 구부리고에 맞게 받아들이는 사이트입니다. 를 사용하여 컴퓨터 계산하는 것이 가능하 가장 낮은 에너지 상태 conformer 고 따라서 가장 인구가 많고 최고의를 나타내는 분자입니다. 이 상태를 전역 최소값이라고합니다. 몇 가지 간단한 분자에 대한 글로벌 최소값은 확실하게 아주 쉽게 발견 될 수 있습니다. 데카 메토 늄의 경우와 같이 직선 순응자는 분명히 가장 낮은 에너지 상태입니다. 반면에 일부 분자는 많은 회전 가능한 결합을 가지며 전역 최소값 만 근사화 할 수 있습니다.

분자 길이 및 rigidityEdit

도.2 데카 메토 늄이 니코틴 수용체에 어떻게 결합하는지에 대한 간단한 그림. 이 onium 머리에 바인딩하는 두 가지 별도의 하위 단위의 이온 채널

Neuromuscular blocking agents 필요에 맞게 공간에서 가까 2 나노미터,유사한 분자의 길이 decamethonium. 데카 메토 늄 정조의 일부 분자는 하나의 수용 부위에만 결합 할 수있다. 유연한 분자는 수용 부위를 맞출 확률이 더 큽니다. 그러나 가장 인구가 많은 구조물은 가장 잘 맞는 구조물이 아닐 수도 있습니다. 매우 유연한 분자는 사실 평평한 용량-반응 곡선을 가진 약한 신경 근육 억제제입니다. 반면에 딱딱하거나 딱딱한 분자는 잘 맞거나 전혀 맞지 않는 경향이 있습니다. 는 경우 가장 낮은 에너지의 형태에 맞,화합물은 높은 힘이 있기 때문에 큰 농도 분자의 가장 낮은 에너지의 형태입니다. 분자는 얇지 만 아직 단단 할 수 있습니다. 예를 들어 데카 메토 늄은 n-N 거리를 변화시키기 위해 상대적으로 높은 에너지를 필요로한다.

에서 일반적으로,분자는 단단함에 기여하는 효능을하는 동안,크기에 영향을 미치는지 여부 근육 이완을 보여줍 편광이나 줄어들면서 효과가 있다. 양이온은 엔드 플레이트를 탈분극시키기 위해 이온 채널의 트랜스 멤브레인 튜브를 통해 흐를 수 있어야합니다. 작은 분자는 단단하고 유력하지만 수용 부위 사이의 영역을 차지하거나 차단할 수 없을 수 있습니다. 큰 분자,다른 한편으로,바인딩할 수 있습니다 모두에게 받아들이는 사이트를 방해 줄어들면서 양이온의 독립적인지 여부를 이온 채널은 개방 또는 폐쇄다. 시냅스로 향하는 친 유성 표면을 갖는 것은 양이온을 격퇴시킴으로써이 효과를 향상시킵니다. 이 효과의 중요성은 다른 근육 이완제에 따라 다르며 비 탈분극 블록에서 탈분극을 분류하는 것은 복잡한 문제입니다. 오늄 헤드는 일반적으로 작게 유지되며 헤드를 연결하는 체인은 일반적으로 N-N 거리를 10N 또는 O 원자로 유지합니다. 거리를 염두에두면 체인의 구조가 달라질 수 있습니다(이중 결합,시클로 헥실,벤질 등)

숙시 닐콜린은 데카 메토 늄과 같은 N 원자 사이의 10 원자 거리를 갖는다. 그러나 하나의 니코틴 성 이온 채널을 열려면 아세틸 콜린과 마찬가지로 두 개의 분자가 필요하다는 것이보고되었습니다. 구조적에 대한 설명은 각 아세틸콜린 부분의 석시을 선호한 인접(구부러진,cis)상태입니다. N 과 O 원자 사이의 매력은 오늄 머리 반발보다 큽니다. 에서 가장 붐비는 상태,N-N 거리보다 짧은 최적의 거리의 탄소원자들과도 너무 짧을 차지 모두 수용 사이트입니다. 숙시 닐-과 아세틸-콜린 사이의 이러한 유사성은 또한 아세틸 콜린-유사 부작용을 설명한다.분자 길이를 비교하면 pachycurares dimethyltubocurarine 과 d-tubocurarine 은 모두 매우 단단하며 1 에 가깝게 측정됩니다.총 길이 8nm. Pancuronium 과 vecuronium 은 1.9nm 를 측정하는 반면 pipecuronium 은 2.1nm 입니다. 이들 화합물의 효능은 길이와 동일한 순서의 순위를 따른다. 마찬가지로,leptocurares 는 비슷한 길이를 선호합니다. 2nm 를 측정하는 데카 메토 늄은 그 범주에서 가장 강력한 반면,C11 은 약간 너무 길다. 낮은 벌크와 강성을 가지고 있음에도 불구하고 Gallamine 은 동급에서 가장 강력하며 1.9nm 를 측정합니다. 이 정보를 바탕으로 탈분극 여부에 관계없이 신경근 차단제의 최적 길이는 2~2.1nm 이어야한다고 결론 지을 수 있습니다.

자동차에 대한 긴 체인 bisquaternary tetrahydroisoquinolines 다음과 같 atracurium,cisatracurium,mivacurium 및 doxacurium 결정하기 어렵기 때문에 그들의 부피가 큰 onium 머리와 많은 수의 돌릴수 있는 채권 및 그룹이 있습니다. 이러한 에이전트를 따라야합니다 동일한 받아들이는 토폴로지를 다른 사람,것을 의미하는 맞지 않는 사을 받아들이는 사이트를 굽힘없이. 예를 들어 Mivacurium 은 2 에서 2.1nm 최적까지 뻗어있을 때 3.6nm 의 분자 길이를 가지고 있습니다. Mivacurium,atracurium 및 doxacurium 은 구부러져 있어도 d-tubocurarine 보다 n-N 거리와 분자 길이가 더 큽니다. 에 맞게,그들은 유연한 연결을 제공들의 onium 머리는 기회가 자신의 위치를 유리하게. 이 구부러진 N-N 시나리오는 아마도 직선 구조를 선호하는 laudexium 및 decamethylene bisatropium 에는 적용되지 않습니다.

Beers and Reich’s lawEdit

니코틴 성 수용체에 결합 될 때 아세틸 콜린 및 관련 화합물이 gauche(구부러진)구성에 있어야한다고 결론 지었다. 1970 년 콜린성 수용체에 대한 맥주와 라이히의 연구는 화합물이 무스 카린 성인지 니코틴 성인지에 영향을 미치는 관계를 보여 주었다. 그들이 보여주는 거리의 중심에서 급 N 원자 van der Waals 의 확장자는 해당 오 원자(또는 해당서 유대 수락자를 가진)결정하는 요소입니다. 거리가 0.44nm 이면 화합물은 무스 카린 성질을 나타내며 거리가 0.59nm 이면 니코틴 성질이 지배적입니다.)

합리적인 designEdit

Pancuronium 중 하나 남아있는 몇 가지 근육 이완제 논리적으로 합리적으로 설계에서는 구조-행동/효과는 관계이다. 스테로이드 골격은 적절한 크기와 엄격함 때문에 선택되었습니다. 수용체 친 화성을 증가시키기 위해 아세틸 콜린 모이어 티를 삽입 하였다. 을 가지고 있지만 많은 원하지 않는 부작용,느린의 발병 작업 및 복구율이었습니다 성공과 시간에 가장 강력한 신경근의 약물 사용할 수 있다. Pancuronium 및 일부 다른 신경근 차단제는 M2-수용체를 차단하므로 미주 신경에 영향을 주어 저혈압 및 빈맥을 유발합니다. 이 무스 카린 차단 효과는 판 쿠로 늄상의 a 링상의 아세틸 콜린 모이어 티와 관련이 있습니다. 들 N atom 에 링 차,링 잃는 아세틸콜린 moiety,그 결과는 화합물,vecuronium,거의 100 배 적은 선호도를 muscarin 수용체를 유지하면서 니코틴 선호도와 유사한 기간의 작업입니다. 따라서 vecuronium 은 심혈관 효과가 없습니다. D 링은 맥주와 라이히의 규칙을 매우 정밀하게 검증하는 우수한 특성을 보여줍니다. 그 결과,베쿠로늄은 모든 모노-4 차 화합물의 가장 큰 효능 및 특이성을 갖는다.

PotencyEdit

두 개의 기능 그룹에 크게 기여 aminosteroidal 신경근 차단하는 힘,그것으로 추정된 바인딩할 수 있도록 하는 수용체에서 두 개의 포인트입니다. 비스-급 두 지점에 D-반지(바인딩을 간 사이트)또는 D-반지는 아세틸콜린 moiety(바인딩에서 두 개의 포인트를 인트라트)에 있는 대부분의 성공 가능성이 높습니다. 세 번째 그룹은 가변 효과를 가질 수 있습니다. Pipecuronium 의 A 및 D 링상의 4 차 및 아세틸 기는 부위 내 결합(동일한 부위의 두 지점에 결합)을 방지한다. 대신 비스 4 차(사이트 간)로 바인딩해야합니다. 이러한 구조는 매우 비슷하지서는 아세틸콜린이 무료 pipecuronium 에서 니코틴 또는 muscarinic 부작용을 연결하는 아세틸콜린 moiety. 또한,그들은 신장 배설의 본질을 설명하는 콜린 에스테라아제에 의한 가수 분해로부터 분자를 보호합니다. 4 차 N 원자상의 4 개의 메틸 그룹은 대부분의 아미노 스테로이드보다 친 유성 성을 덜 만든다. 이것은 또한 간장 통풍관,물질 대사 및 담즙 배설물에 저항해서 pipecuroniums 물질 대사에 영향을 미칩니다. 분자의 길이(2.1nm,이상에 가까움)와 그 엄격함은 pipecuronium 을 가장 강력하고 깨끗한 1 벌크 bis-4 급으로 만듭니다. 도 N-N 리(1.6nm)에서 멀리 떨어져 있으로 간주되는 이상적인,그 onium 머리가 잘 노출,그리고 급 그룹이 도움을 함께 가지고 onium 머리 음이온 센터의 수용체없이 카이랄성 문제입니다.

일반적으로 두 개 이상의 오늄 헤드를 추가하면 효능이 추가되지 않습니다. 하지만 세 번째 onium 머리에 gallamine 인 위치를 두 외부 헤드 근처의 최적의 분자 길이,그것은 방해할 수 있는 형편이고 gallamine 것으로 밝혀졌 약한 근육 이완,다음과 같은 모든 멀티-급합니다.아세틸 콜린을 메틸보다 큰 4 차 화 그룹과 아세틸보다 큰 아실 그룹을 고려하면 분자의 효능을 감소시킬 것이다. 하전 된 N 및 카르 보닐 O 원자는 수용 부위 상에 결합하는 구조로부터 멀어지고,따라서 효능을 감소시킨다. 예를 들어 vecuronium 의 carbonyl O 는 수용 부위의 H-결합 공여체를 appose 하기 위해 바깥쪽으로 추력된다. 이것은 또한 이유를 설명하는 데 도움이 gallamine,rocuronium 및 rapacuronium 상대적으로 낮은 힘을 보여주었습니다.일반적으로,메틸 quaternization 에 대한 최적의 효능을 하지만,반대 이 규칙에 따라,트리메틸의 유도체 gallamine 의 낮은 힘이다 gallamine. 그 이유는 gallamine 이 차선책 N-N 거리를 가지고 있기 때문입니다. 에틸 그룹을 메틸 그룹으로 대체하면 분자 길이도 최적보다 짧아집니다. 테트라 하이드로 이소 퀴놀리늄 제제의 메톡 실화는 효능을 향상시키는 것으로 보인다. 메톡 실화가 효능을 향상시키는 방법은 여전히 불분명하다. 히스타민 방출은 벤질 이소 퀴놀리 늄 근육 이완제의 일반적인 특성입니다. 이 문제는 일반적으로 효능이 증가하고 복용량이 적 으면 감소합니다. 더 큰 복용량에 대한 필요성은이 부작용의 정도를 증가시킵니다. 히스타민 방출에 대한 구조적 또는 구조적 설명은 명확하지 않다.