alfa 1 Adrenoceptoractivering

α1-adrenoceptoren worden op grote schaal verspreid en worden geactiveerd door noradrenaline die vrijkomt uit sympathische zenuwuiteinden of door epinefrine die vrijkomt uit het bijniermerg. Receptoractivering medieert een verscheidenheid aan functies, waaronder samentrekking van gladde spieren, cardiale stimulatie, cellulaire proliferatie/apoptose en activering van hepatische gluconeogenese en glycogenolyse. α1-adrenoceptoren zijn ook wijd verspreid binnen het CZS, waar hun activering over het algemeen resulteert in depolarisatie en verhoogde neuronale ontstekingssnelheid. De meeste perifere werking van α1-adrenoceptoren wordt gemedieerd door de turnover van fosfatidylinositol, terwijl er aanwijzingen zijn voor activering van adenylylcyclase in het CZS.

Subtypes

drie verschillende α1-adrenoceptoreiwitten zijn gekloond; na enige verwarring in de nomenclatuur is nu vastgesteld dat deze drie recombinant α1-adrenoceptoren, aangeduid als a1a, a1b en a1d, overeenkomen met de farmacologisch gedefinieerde A1A, a1b en a1d adrenoceptoren in inheemse weefsels. Veelvoudige slice varianten van de A1A adrenoceptor zijn geà dentificeerd; nochtans, schijnen zij identieke farmacologische kenmerken te hebben. De α1-adrenoceptor mediërende samentrekking van verscheidene vasculaire en urogenitale weefsels heeft een andere farmacologie dan de andere 3 subtypes en is aangeduid als de A1I adrenoceptor. Deze receptor is niet gekloond; het blijkt nu dat de A1I adrenoceptor een discrete affiniteitstoestand van de A1A adrenoceptor vertegenwoordigt.

selectieve expressie

De subcellulaire locatie van tot expressie gebrachte recombinant α1-adrenoceptoren kan subtype-afhankelijk zijn. Chloorethylclonidine, gewoonlijk gebruikt als een selectieve A1B-antagonist voor receptor subclassificatie, kan mogelijk alle α1-adrenoceptoren alkyleren, met de schijnbare selectiviteit voor A1B versus A1A-adrenoceptoren, ten minste in cellen die recombinante receptoren tot expressie brengen, omdat deze alleen toegankelijk zijn voor de A1B-receptor. Er zijn aanwijzingen dat het mogelijk is peptiden te ontwerpen die selectief α1-adrenoceptor-subtypes kunnen tegenwerken.

gemedieerde respons

in de meeste gevallen is het specifieke subtype betrokken bij een α1-adrenoceptor gemedieerde respons nog niet gedefinieerd. Dit is gedeeltelijk te wijten aan het ontbreken van subtype selectieve antagonisten die geschikt zijn voor in vivo evaluatie. Afhankelijk van de soort en/of het vasculaire bed kan elk α1-adrenoceptor subtype bijdragen tot vasculaire samentrekking. Bijvoorbeeld, samentrekking van de Rat caudale slagader wordt gemedieerd door de A1A adreceptor, canine aorta door de a1b en rat aorta door de A1D adrenoceptor. De respons op α1-adrenoceptorstimulatie in veel canine en menselijke vaten heeft A1I farmacologie. Knock-out van ofwel A1A, a1b of a1d adrenoceptor vermindert significant de pressorrespons op α1-adrenoceptoractivering bij de muis. Samentrekking van prostaat en urethrale gladde spier lijkt te worden gemedieerd door de A1I adrenoceptor. α1-Adrenoceptorantagonisten met selectieve affiniteit voor A1A en a1I adrenoceptoren, evenals antagonisten met affiniteit voor zowel A1A als a1d adrenoceptoren, zijn klinisch geëvalueerd voor de behandeling van benigne prostaathyperplasie. Het lijkt er echter op dat deze geneesmiddelen niet superieur zijn aan de niet-subtype selectieve α1-adrenoceptorantagonisten, die bewezen hebben effectief te zijn voor deze indicatie.