Vi Clot retractie, Glanzmann Trombasthenie, GPIIb-IIIa Receptor en GPIIb-IIIa antagonisten

de waarneming dat stolsels gevormd door vergoten bloed binnen minuten tot uren retractie ondergaan, strekt zich waarschijnlijk uit tot de oudheid. Hewson, die fibrinogeen ontdekte in 1770, begreep het belang van fibrine in de retractie van de stolsel 166,maar Hayem wordt gecrediteerd met het toekennen van een centrale rol aan bloedplaatjes in de retractie van de stolsel in de 19e eeuw.11 uiteindelijk resulteerden studies van de retractie van de stolsel in de ontdekking door Bettex–Galland en Lüscher167,168 in 1959 dat bloedplaatjes grote hoeveelheden van de contractiele eiwitten actine en myosine bevatten, die zij trombosthenine (“de sterkte van de stolsel”) noemden. Dit was de eerste keer dat deze “spier” proteã nen werden geïsoleerd uit een niet-spiercel, een ontdekking met diepgaande implicaties voor het begrip van de rol van deze proteã nen in celmotiliteit in vele andere niet-spiercellen. Uiteindelijk maakte de identificatie van niet–spier myosine type IIA in bloedplaatjes de weg vrij voor de ontdekking van mutaties in het gen voor dit eiwit (MHY9) als bijdragend aan een groep autosomaal dominante gigantische bloedplaatjes stoornissen, waaronder may–Hegglin anomalie en de Fechtner, Sebastian, Epstein en Alport-achtige syndromen (zie hoofdstuk 57). Meer onmiddellijk echter, de vroege herkenning van de bijdrage van bloedplaatjes aan de retractie van de stolsels leverde een bloedplaatjesfunctietest op die kan worden gebruikt om zowel kwalitatieve als kwantitatieve aandoeningen van bloedplaatjes te diagnosticeren en om de trombocytentransfusie-therapie te controleren.In 1918, toen de Zwitserse kinderarts Glanzmann een groep patiënten met een bloedende diathese bestudeerde en ontdekte dat ze normale bloedplaatjesaantallen hadden, maar een slechte stolselretractie, noemde hij de aandoening trombasthenie (“zwakke bloedplaatjes”).169 vervolgstudies door groepen onder leiding van Zucker en collega ‘S12,170 en Caen en collega’ S171 definieerden het bloedplaatjesdefect bij trombasthenie van Glanzmann als een onvermogen om samen te komen als reactie op de gebruikelijke bloedplaatjesagonisten zoals ADP en adrenaline. De bij deze patiënten gevonden tekort aan bloedplaatjesfibrinogeen leidde uiteindelijk tot de erkenning dat bloedplaatjes in vitro aggregeren door fibrinogeen aan hun oppervlak te binden, waarbij het fibrinogeen als overbruggingsmolecuul fungeert.172-176 de moleculaire basis van Glanzmann trombasthenie werd geopenbaard in baanbrekende studies door groepen geleid door Nurden en Caen177 en door Phillips en colleagues178 die afwijkingen in twee oppervlakte glycoproteïnen genoemd GPIIb en GPIIIa op basis van hun elektroforetische mobiliteit toonden. Aanvullende studies uitgevoerd door vele uitstekende laboratoria toonden aan dat deze twee glycoproteïnen een complex vormen dat werkt als receptor voor fibrinogeen en voor een aantal andere zelfklevende glycoproteïnen, waaronder von Willebrand factor, die arginine–glycine–asparaginezuur (RGD) sequenties bevatten (zie hoofdstuk 8).172-175 bovendien, aangezien het klonen en het rangschikken van vele verschillende receptoren vorderden, werd het duidelijk dat de GPIIb-IIIa receptor een lid van een grote familie van receptoren genoemd integrins is die zich terug in evolutie tot Drosophila uitstrekken en bij celadhesie en aggregatie, evenals eiwithandel en bidirectional signaleren zijn betrokken (zie hoofdstuk 17).179-181 verscheidene andere integrinreceptoren binden ook ligands die de opeenvolging van RGD bevatten. Moleculaire biologische analyse van de defecten in GPIIb-IIIa (hernoemd aIIbß3 volgens integrine nomenclature) die Glanzmann trombasthenie veroorzaken, hebben belangrijke informatie opgeleverd die structuur koppelt aan biogenese en functie (beoordeeld door Coller et al.182; en in hoofdstuk 57). Muizen met een tekort aan β3 en dus een tekort aan zowel aiibß3-als aVß3-receptoren hebben veel van de klinische en laboratoriumkenmerken die kenmerkend zijn voor Glanzmann trombasthenie.183 ze zijn ook beschermd tegen het ontwikkelen van trombose.184 deze muizen verstrekken belangrijke nieuwe inzichten in de rollen van aVß3 en/of aIIbß3 in een verscheidenheid van verschillende fenomenen, met inbegrip van tumorangiogenese, wondgenezing, osteoclastbone resorptie, en aiibß3-gemedieerde signaaltransductie.185-188 ze bieden ook een uitstekend model voor het testen van gentherapie van Glanzmann trombasthenie (zie hoofdstuk 71).189

de ontwikkeling van monoklonale antilichamen tegen aiibß3 en het vermogen om DNA van de patiënt te analyseren via PCR vertaald in direct voordeel voor de patiënt in de vorm van nieuwe methoden voor dragerdetectie en prenatale diagnose in families met Glanzmann trombasthenie.176,190-193 bovendien leidde een beter begrip van ligandbinding aan aIIbß3 tot de ontwikkeling van geneesmiddelen die de aiibß3-receptor remmen (zie hoofdstuk 62). Laatstgenoemden, die een chimeric monoclonal antilichaamfragment en laag-moleculaire gewicht molecules omvat die na RGD en verwante opeenvolgingen worden patroon, hebben bewezen doeltreffend en veilig in het verhinderen van ischemische complicaties van percutane coronaire interventies en onstabiele angina.194-198 deze drugs vertegenwoordigen de eerste rationeel ontworpen antiplatelet therapieën en markeren zo een belangrijke mijlpaal in het bewegen van serendipity aan doelgerichte drugontwikkeling die op een moleculair begrip van plaatjesfunctie wordt gebaseerd. Een andere één van de monoclonal antilichamen aan aiibß3 bleek nuttig in studies van de kristalstructuur van aIIbß3, omdat het het aiibß3 kopstuk complex tijdens zuivering en kristallisatie stabiliseerde.199 de resulterende hoge-resolutiestructuur heeft gedetailleerde informatie verstrekt over de ligandbindingszak, de structurele basis van de specificiteit van de geneesmiddelen met laag moleculair gewicht voor aIIbß3, en de waarschijnlijke conformationele veranderingen verbonden aan receptoractivering.199 het in kaart brengen van epitope op β3 van de chimeric monoclonal antilichaamdrug heeft ook waardevolle inzichten verstrekt betreffende hoe het ligandband verhindert en hoe het van de andere aiibß3 antagonistdrugs verschilt.200