Aktywacja alfa 1 Adrenoceptor

α1-adrenoceptor są szeroko rozpowszechnione i są aktywowane przez noradrenalinę uwalnianą z współczulnych zacisków nerwowych lub przez epinefrynę uwalnianą z rdzenia nadnerczy. Aktywacja receptora pośredniczy w różnych funkcjach, w tym w skurczu mięśni gładkich, stymulacji serca, proliferacji komórkowej/apoptozie oraz aktywacji glukoneogenezy wątroby i glikogenolizy. α1-adrenoceptory są również szeroko rozpowszechnione w OUN, gdzie ich aktywacja na ogół skutkuje depolaryzacją i zwiększoną szybkością wypalania neuronów. Większość obwodowych działań α1-adrenoceptorów odbywa się za pośrednictwem obrotu fosfatydyloinozytolu, podczas gdy istnieją dowody na aktywację cyklazy adenylowej w OUN.

podtypy

sklonowano trzy odrębne białka α1-adrenergiczne; po pewnym zamieszaniu w nomenklaturze ustalono, że te trzy rekombinowane adrenoceptory α1, oznaczone jako A1A, a1b i a1D odpowiadają farmakologicznie zdefiniowanym adrenoceptorom A1A, A1B i a1D w tkankach rodzimych. Zidentyfikowano wiele wariantów receptora adrenergicznego A1A; wydaje się jednak, że mają one identyczne właściwości farmakologiczne. Α1-adrenoceptor pośredniczący w skurczu kilku tkanek naczyniowych i moczowo-płciowych ma inną farmakologię niż pozostałe 3 podtypy i został wyznaczony jako adrenoceptor a1i. Ten receptor nie został sklonowany; obecnie wydaje się, że adrenoceptor a1i reprezentuje dyskretny stan powinowactwa adrenoceptora A1A.

selektywna ekspresja

subkomórkowa lokalizacja ekspresji rekombinowanych receptorów α1-adrenergicznych może być zależna od podtypu. Chloroetyloklonidyna, powszechnie stosowana jako selektywny antagonista receptora A1B do subklasyfikacji receptora, może być zdolna do alkilowania wszystkich α1-adrenergicznych receptorów, z jej pozorną selektywnością dla A1B w porównaniu z adrenergicznymi receptorami A1A, przynajmniej w komórkach wykazujących ekspresję receptorów rekombinowanych, ze względu na dostępność tylko do receptora A1B. Dowody wskazują, że możliwe jest zaprojektowanie peptydów, które mogą selektywnie antagonizować podtypy α1-adrenergiczne.

odpowiedź za pośrednictwem

w większości przypadków nie określono jeszcze konkretnego podtypu biorącego udział w odpowiedzi za pośrednictwem α1-adrenoceptora. Wynika to częściowo z braku selektywnych antagonistów podtypu odpowiednich do oceny in vivo. W zależności od gatunku i / lub łożyska naczyniowego każdy Podtyp α1-adrenoceptora może przyczyniać się do skurczu naczyń. Na przykład, skurcz tętnicy ogonowej szczura jest pośredniczony przez adreceptor A1A, aorty psa przez A1B i aorty szczura przez adrenoceptor A1D. Odpowiedź na stymulację α1-adrenoceptora w wielu naczyniach psów i ludzi ma farmakologię a1I. Knockout albo A1A, a1b lub A1D adrenoceptor znacząco osłabia pressor odpowiedź na α1-adrenoceptor aktywacja u myszy. Skurcz mięśni gładkich prostaty i cewki moczowej wydaje się być pośredniczony przez adrenoceptor a1i. antagoniści receptorów α1-adrenergicznych wykazujący selektywne powinowactwo do receptorów A1A i a1i, jak również antagoniści wykazujący powinowactwo do receptorów A1A i a1D, oceniano klinicznie w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Wydaje się jednak, że leki te nie są lepsze od nieselektywnych antagonistów receptora α1-adrenergicznego, które okazały się skuteczne w tym wskazaniu.