Vi retrakcja skrzepu, Trombastenia Glanzmanna, Receptor Gpiib-IIIa i antagoniści Gpiib-IIIa

obserwacja, że skrzepy utworzone przez przelaną krew ulegają retrakcji w ciągu kilku minut do godzin, prawdopodobnie sięga starożytności. Hewson, który odkrył fibrynogen w 1770 roku,zrozumiał znaczenie fibryny w retrakcji skrzepu, 166 ale Hayemowi przypisuje się przypisanie centralnej roli płytek krwi w retrakcji skrzepu w XIX wieku.Ostatecznie badania nad retrakcją skrzepu doprowadziły do odkrycia przez Bettex-Gallanda i Lüscher167,168 w 1959 roku, że płytki krwi zawierają duże ilości kurczliwych białek aktyny i miozyny, które nazwali trombosteniną („Siła skrzepu”). Był to pierwszy raz, gdy te białka” mięśniowe ” zostały wyizolowane z komórki bezmięśniowej, odkrycie z głębokimi implikacjami dla zrozumienia roli tych białek w ruchliwości komórek w wielu innych komórkach bezmięśniowych. Ostatecznie identyfikacja bezmięśniowej miozyny typu IIA w płytkach krwi utorowała drogę do odkrycia mutacji w genie tego białka (MHY9) jako przyczyniającego się do grupy autosomalnych dominujących olbrzymich zaburzeń płytek krwi, w tym anomalii May–Hegglina i zespołów podobnych do fechtnera, Sebastiana, Epsteina i Alporta (patrz rozdział 57). Bardziej natychmiastowe jednak wczesne rozpoznanie udziału płytek krwi w retrakcji skrzepu dostarczyło testu czynności płytek krwi, który można wykorzystać do diagnozowania zarówno zaburzeń jakościowych, jak i ilościowych płytek krwi oraz do monitorowania terapii transfuzji płytek krwi.28

Tak więc w 1918 roku, kiedy szwajcarski pediatra Glanzmann badał grupę pacjentów ze skazą krwotoczną i stwierdził, że mają normalną liczbę płytek krwi, ale słabą retrakcję skrzepu, nazwał zaburzenie trombasthenia („słabe płytki krwi”).169 późniejsze badania przeprowadzone przez grupy prowadzone przez Zuckera i kolegi12, 170 oraz Caena i kolegi171 zdefiniowały defekt płytek w trombastenii Glanzmanna jako niezdolność do agregacji w odpowiedzi na zwykłe agonisty płytek, takie jak ADP i epinefryna. Stwierdzony u tych pacjentów niedobór fibrynogenu płytek krwi doprowadził ostatecznie do uznania, że płytki krwi agregują się in vitro poprzez wiązanie fibrynogenu z ich powierzchnią, a fibrynogen działa jako cząsteczka mostkowa.172-176 molekularne podstawy trombastenii Glanzmanna zostały ujawnione w pionierskich badaniach prowadzonych przez grupy kierowane przez Nurdena i Caen177 oraz przez Phillipsa i kolegi178, które wykazały nieprawidłowości w dwóch powierzchniowych glikoproteinach zwanych GPIIb i GPIIIa w oparciu o ich mobilność elektroforetyczną. Dodatkowe badania przeprowadzone przez wiele wybitnych laboratoriów wykazały, że te dwie glikoproteiny tworzą kompleks, który działa jako receptor dla fibrynogenu i wielu innych glikoprotein adhezyjnych, w tym czynnika von Willebranda, które zawierają sekwencje kwasu arginino–glicyno–asparaginowego (RGD) (patrz rozdział 8).172-175 ponadto, wraz z postępem klonowania i sekwencjonowania wielu różnych receptorów, okazało się, że receptor Gpiib-IIIa jest członkiem dużej rodziny receptorów zwanych integrynami, które sięgają wstecz w ewolucji do Drosophila i biorą udział w adhezji i agregacji komórek, jak również w handlu białkami i dwukierunkowej sygnalizacji (patrz Rozdział 17).179-181 kilka innych receptorów integryny wiąże również ligandy zawierające sekwencję RGD. Molekularna Analiza biologiczna defektów w GPIIb-IIIa (przemianowanych na aIIbß3 zgodnie z nomenklaturą integrynową) powodujących trombastenię Glanzmanna dostarczyła ważnych informacji łączących strukturę z biogenezą i funkcją (recenzja Collera i wsp.182; oraz w rozdziale 57). Myszy z niedoborem β3, a zatem pozbawione zarówno receptorów aIIbß3, jak i aVß3, mają wiele cech klinicznych i laboratoryjnych charakterystycznych dla trombastenii Glanzmanna.Są one również chronione przed rozwijającą się zakrzepicą.Myszy te dostarczają ważnych nowych informacji na temat roli aVß3 i / lub aIIbß3 w różnych zjawiskach, w tym angiogenezie guza, gojeniu się ran, resorpcji kości osteoklastów i transdukcji sygnału za pośrednictwem aIIbß3.185-188 stanowią również doskonały model do testowania terapii genowej trombastenii Glanzmanna (patrz rozdział 71).

rozwój przeciwciał monoklonalnych przeciwko aIIbß3 i zdolność do analizy DNA pacjenta za pomocą PCR przekładały się na bezpośrednie korzyści dla pacjenta w postaci nowych metod wykrywania nośników i diagnostyki prenatalnej w rodzinach z trombastenią Glanzmanna.176,190-193 ponadto lepsze zrozumienie wiązania ligandu z aIIbß3 doprowadziło do opracowania leków hamujących receptor aIIbß3 (patrz rozdział 62). Ten ostatni, który zawiera chimeryczny fragment przeciwciała monoklonalnego i cząsteczki o niskiej masie cząsteczkowej wzorowane na RGD i powiązanych sekwencjach, okazał się skuteczny i bezpieczny w zapobieganiu powikłaniom niedokrwiennym przezskórnych interwencji wieńcowych i niestabilnej dławicy piersiowej.194-198 leki te stanowią pierwsze racjonalnie zaprojektowane terapie przeciwpłytkowe, a tym samym stanowią ważny kamień milowy w przejściu od szczęśliwego zbiegu okoliczności do celowego rozwoju leków w oparciu o molekularne zrozumienie funkcji płytek krwi. Inne przeciwciała monoklonalne przeciwko aIIbß3 okazały się przydatne w badaniach struktury krystalicznej aIIbß3, ponieważ stabilizowały kompleks główki aIIbß3 podczas oczyszczania i krystalizacji.199 otrzymana struktura o wysokiej rozdzielczości dostarczyła szczegółowych informacji na temat kieszonki wiążącej ligand, strukturalnych podstaw specyficzności leków o niskiej masie cząsteczkowej dla aIIbß3 i prawdopodobnych zmian konformacyjnych związanych z aktywacją receptora.199 mapowanie epitopu na β3 chimerycznego leku przeciwciała monoklonalnego dostarczyło również cennych spostrzeżeń dotyczących tego, w jaki sposób zapobiega wiązaniu ligandu i jak różni się od innych leków antagonistycznych aIIbß3.200