mecanismos possíveis.HAPE é uma forma de edema pulmonar não-cardiogénico. A função ventricular esquerda e a pressão capilar pulmonar permanecem normais. Embora os mecanismos subjacentes HAPE permanecem completamente compreendida, parece que elevadas pressões da artéria pulmonar desempenhar um papel central no processo, em que várias investigações têm mostrado que os indivíduos afetados têm marcadamente elevadas pressões da artéria pulmonar comparados a controles saudáveis.84. 135 indivíduos susceptíveis ao HAPE têm HPV exagerado, o que provavelmente explica a sua elevada pressão arterial pulmonar; estudos múltiplos demonstram que os indivíduos susceptíveis ao HAPE têm respostas anormalmente elevadas à pressão arterial pulmonar durante a respiração hipóxica, durante o exercício normótico e hipóxico, e a uma altitude elevada antes do início do edema.28.136 um HVR137, 138 e um pouco mais baixo volume pulmonar138 pode também contribuir para o aumento da pressão arterial pulmonar, aumentando a hipoxia alveolar e reduzindo o número de vasos recrutáveis. Finalmente, evidências sugerem que o aumento do tom simpático 139 e as alterações nos mediadores vasoactivos (endotelina , óxido nítrico ) produzidos pelas células endoteliais pulmonares 140 também podem levar a um HPV mais forte.os níveis de ET-1, um vasoconstritor pulmonar potente derivado do endotelial, são elevados nos indivíduos susceptíveis ao HAPE140 e correlacionam-se com um aumento das pressões da artéria pulmonar, enquanto os níveis de NO, um vasodilatador universal, são mais baixos em indivíduos susceptíveis ao HAPE140.141-143 Bailey e colleagues144 confirmou níveis mais baixos de N em HAPE assuntos em alta altitude, e também forneceu evidências de aumento de radicais livres na circulação pulmonar durante a HAPE, o que pode contribuir para o desenvolvimento da doença. Assim, um desequilíbrio inerente dos vasoconstritores (ET-1) e vasodilatadores (NO) pode constituir um importante factor de predisposição em indivíduos susceptíveis ao HAPE, um desequilíbrio que proporciona potenciais vias para a intervenção terapêutica.dada a importância central da pressão arterial pulmonar elevada na patogénese do HAPE, como é que esta pressão arterial pulmonar elevada provoca acumulação de fluidos quando os doentes com hipertensão pulmonar grave ao nível do mar não têm normalmente edema pulmonar? Hultgren145 sugeriu que o edema resulta de vasoconstrição hipóxica desigual, resultando em superperfusão da microvasculatura em áreas do pulmão onde a vasoconstrição arteriolar não conseguiu proteger os vasos a jusante. A perfusão irregular é sugerida clinicamente pela aparência radiográfica típica irregular(ver Fig. 77-9) e através de estudos de IRM em pessoas que respiram misturas de gases hipóxicos 146,o que demonstra uma maior perfusão regional heterogénea em indivíduos susceptíveis ao HAPE.

O vazamento no edema da sobreperfusão pode ser devido a falha de estresse capilar em que altas forças de cisalhamento causam estresse biomecânico e lesão nas artérias pré-capilares e capilares.Os mecanismos através dos quais as altas pressões e o esforço cisalhador conduzem a uma fuga do tipo de alta permeabilidade podem envolver um contínuo de fenómenos relacionados com a pressão, através dos quais o plasma e mesmo os glóbulos vermelhos se deslocam do espaço intravascular para o interstítio e, subsequentemente, para o espaço alveolar. A níveis mais baixos de elevação da pressão, o estiramento do colagénio e de outros elementos de matriz extracelular de suporte podem induzir alterações dinâmicas e rapidamente reversíveis na permeabilidade da barreira,148 as quais, com maior duração e maior elevação da pressão, podem levar a ruptura capilar e hemorragia alveolar, como observado em casos graves de HAPE.embora os dados em grande parte estabeleçam uma base mecânica para o HAPE, o interesse no papel da inflamação surgiu quando estudos de lavagem broncoalveolar em doentes com HAP demonstraram aumento da celularidade e a presença de mediadores quimiotácticos (leucotrieno B4) e vasoactivos (tromboxano B2) em comparação com os controlos.133 se a inflamação foi um fenômeno primário ou secundário foi clarificado em um estudo de Swenson e colegas,132 em que a lavagem broncoalveolar foi realizada em indivíduos susceptíveis ao HAPE e controles normais nas primeiras 24 horas após a chegada a 4559 m, mais cedo do que as amostras de lavagem foram obtidas nos outros estudos. Nesta fase inicial, embora o fluido de lavagem demonstrasse um elevado teor de proteínas e glóbulos vermelhos, os níveis dos quais se correlacionavam com as pressões da artéria pulmonar medidas por ecocardiografia (Fig. 77-10), não houve evidência de expressão citocina ou recrutamento de neutrófilos. Estes achados solidificaram a noção de que o HAPE começa como resultado de alta pressão intravascular, não devido a um processo inflamatório.embora a inflamação não seja o fator primário na maioria dos casos, pode ainda desempenhar um papel em certas situações. As infecções virais respiratórias mostraram predispor ao HAPE em crianças,149 e existem notificações anedóticas de infecções virais que precedem o HAPE em adultos. Isto sugere que as infecções virais podem provocar inflamação, o que torna o endotélio microvascular mais vulnerável a pressões aumentadas. Este potencial papel nas infecções do tracto respiratório superior e na inflamação subsequente pode explicar os casos de HAPE observados a altitudes surpreendentemente baixas (1500 a 2400 m).As alterações na dinâmica do transporte de fluidos no pulmão podem também contribuir para o HAPE. Foi demonstrado que a hipoxia diminui o transporte de sódio alveolar transepitelial 151 e a depuração do fluido alveolar 152,que são conhecidos por serem importantes no equilíbrio normal do fluido pulmonar. Em estudos subsequentes em humanos que examinaram diferenças de potencial transepitelial através da mucosa nasal como um modelo da função epitelial alveolar, os potenciais nasais transepiteliais mais baixos em normoxia foram demonstrados em indivíduos suscetíveis ao HAPE versus controles não-desceptíveis, que foi atribuído à diminuição do transporte de sódio pelo canal de sódio epitelial.Um estudo subsequente confirmou a diferença no potencial nasal entre indivíduos susceptíveis ao HAPE e controlos na normoxia, mas não pôde atribuir estas diferenças a alterações na actividade do canal de sódio epitelial.O transporte de sódio Transalveolar pode ser aumentado pela estimulação do receptor β2, e um estudo de campo relatou uma prevenção bem sucedida do HAPE com inalação de salmeterol, um agonista β2 de longa duração.No entanto, dadas as múltiplas acções desta droga, incluindo o aumento da resposta ventilatória à hipoxia, e o estreitamento dos contactos célula-a-célula, a contribuição do aumento da depuração do fluido alveolar para o resultado positivo do estudo permanece incerta.Por último,demonstrou-se que o ET-1 diminui a depuração do fluido alveolar em 65% num modelo de rato 156, proporcionando outro mecanismo potencial pelo qual pode contribuir para o HAPE no ser humano.

Allemann e colleagues157 documentado um aumento da incidência de forame oval patente em HAPE indivíduos suscetíveis em baixa e alta altitude comparados a controles saudáveis, e defendeu a sua presença pode aumentar o risco de HAPE. Não é claro, no entanto, se a patente foramen ovale realmente causa HAPE ou é uma sequela dos aumentos marcados anteriores na pressão arterial pulmonar durante as jornadas para alta altitude ou durante o exercício normóxico visto em indivíduos susceptíveis ao HAPE.158

por último, foi proposto que HAPE é uma forma de neurogenic edema pulmonar, em que a presença de células vermelhas do sangue, o espectro de proteínas de soro em HAPE lavagem de fluido, e a ausência de arquitectura danos são todas as características observadas nesta outra forma de edema pulmonar não cardiogénico.Pensa-se que a constrição venosa pulmonar,mediada simpaticamente, desempenha um papel importante no edema pulmonar neurogénico, enquanto que, como foi referido anteriormente, o aumento da actividade simpática pode desempenhar um papel no HAPE139 e o bloqueio α-adrenérgico demonstrou diminuir a pressão arterial pulmonar no HAPE.O que falta no HAPE, no entanto, é a lesão neurológica grave tipicamente observada em edema pulmonar neurogénico. Embora alguns pacientes de HAPE tenham AMS ou HACE concomitantes, este é geralmente muito menos grave do que as alterações profundas do sistema nervoso central (por exemplo, hemorragia subaracnóide) na maioria dos casos de edema pulmonar neurogênico.