farmacologie clinică

mecanism de acțiune

mecanismul de acțiune care stă la baza efectelor benefice ale Bidilului în tratamentul insuficienței cardiace nu a fost stabilit.

Izosorbidul dinitrat este un vasodilatator care afectează atât arterele, cât și venele. Proprietățile sale de dilatare rezultă din eliberarea oxidului nitric și activarea ulterioară a guanilil ciclazei și relaxarea finală a mușchiului neted vascular.

Mai multe studii clinice bine controlate au folosit testarea exercițiilor fizice pentru a evalua eficacitatea anti-anginală a nitraților livrați cronic. În marea majoritate a acestor studii, medicamentele active nu au fost mai eficace decât placebo după 24 de ore (sau mai puțin) de tratament continuu. Încercările de a depăși toleranța la nitrați prin creșterea dozei, chiar și la doze mult mai mari decât cele utilizate acut, au eșuat în mod constant. Numai după ce nitrații au fost absenți din organism timp de câteva ore, răspunsul la nitrați este restabilit.hidralazina clorhidrat este un dilatator selectiv al mușchiului neted arterial. Datele la animale sugerează că hidralazina poate atenua, de asemenea, toleranța la nitrați.

farmacodinamică

nu se cunoaște baza efectelor clinice benefice ale BiDil. Într-un studiu mic la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică, s-au administrat doze unice de hidralazină 75 mg, izosorbid dinitrat 20 mg și combinația, combinația a determinat o scădere semnificativă statistic a presiunii capilare pulmonare în comparație cu hidralazina în monoterapie. Cu toate acestea, creșterea debitului cardiac, a fluxului sanguin renal și a fluxului sanguin la nivelul membrelor cu combinația nu a fost mai mare decât cu hidralazina în monoterapie. Nu există studii privind efectele hemodinamice după administrarea de doze multiple.

farmacocinetica

absorbție

BiDil

după administrarea orală a unei doze unice de 75 mg de hidralazină plus 40 mg de izosorbid dinitrat la 19 adulți sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime de hidralazină (88 ng/mL/65 kg) și izosorbid dinitrat (76 ng/mL / 65 kg) au fost atinse în 1 oră.

timpul de înjumătățire plasmatică a fost de aproximativ 4 ore pentru hidralazină și de aproximativ 2 ore pentru izosorbid dinitrat. Concentrațiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliți activi, izosorbid-2-mononitrat și izosorbid-5-mononitrat, au fost de 98, respectiv 364 ng/mL/65 kg la aproximativ 2 ore. În prezent nu sunt disponibile informații cu privire la efectul alimentelor asupra biodisponibilității hidralazinei sau izosorbidului dinitrat din comprimatele de BiDil.

clorhidrat de hidralazină

aproximativ 2/3 dintr-o doză de 50 mg de clorhidrat de 14C-hidralazină administrată în capsule gelatinoase a fost absorbită la subiecții hipertensivi. La pacienții cu insuficiență cardiacă, biodisponibilitatea absolută medie a unei doze orale unice de hidralazină 75 mg variază de la 10 la 26%, cu procentele mai mari în acetilatorii lenți. Administrarea dozelor care cresc de la 75 mg la 1000 mg de trei ori pe zi la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă a dus la o creștere de până la 9 ori a ASC normalizată a dozei, indicând cinetica neliniară a hidralazinei, reflectând probabil metabolizarea saturabilă la primul pasaj hepatic.

dinitrat de izosorbid

absorbția izosorbidului dinitrat din comprimate după administrarea orală este aproape completă. Biodisponibilitatea medie a izosorbidului dinitrat este de aproximativ 25%, dar este foarte variabilă (10% -90%) din cauza metabolismului la primul pasaj și crește progresiv în timpul terapiei cronice. Concentrațiile serice ating maximul la aproximativ o oră după ingestie.

distribuție

clorhidrat de hidralazină

după administrarea intravenoasă de hidralazină în doză de 0,3 mg/kg, Volumul de distribuție la starea de echilibru la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă a fost de 2,2 L / kg.

dinitrat de izosorbid

volumul de distribuție al dinitratului de izosorbid este de 2 până la 4 L / kg. Aproximativ 28% Din izosorbidul dinitrat circulant este legat de proteine.

în condiții de echilibru, dinitratul de izosorbid se acumulează semnificativ în peretele muscular (pectoral) și venos (saphenos) în raport cu concentrațiile plasmatice simultane.

Metabolism

hidralazina este metabolizată prin acetilare, oxidare inelară și conjugare cu compuși endogeni, inclusiv acid piruvic. Acetilarea apare predominant în timpul primei treceri după administrarea orală, ceea ce explică dependența biodisponibilității absolute de fenotipul acetilatorului. Aproximativ 50% dintre pacienți sunt acetilatori rapizi și au o expunere mai mică.

după administrarea orală de hidralazină, principalii metaboliți circulanți sunt hidralazina piruvat hidrazonă și metiltriazoloftalazina. Hidralazina este principala entitate activă din punct de vedere farmacologic; hidralazina piruvat hidrazonă are doar o activitate hipotensivă și tahicardică minimă. Activitatea farmacologică a metiltriazoloftalazinei nu a fost determinată. Principalul metabolit identificat al hidralazinei excretat în urină este acetilhidrazinoftalazinona.

Izosorbidul dinitrat suferă o metabolizare extensivă la primul pasaj hepatic și este eliminat cu o viteză de 2 până la 4 L / minut, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 oră. Clearance-ul izosorbidului dinitrat este în principal prin denitrare la 2-mononitrat (15 până la 25%) și 5-mononitrat (75 până la 85%). Ambii metaboliți au activitate biologică, în special 5-mononitratul, care are un timp de înjumătățire total de aproximativ 5 ore. 5-mononitratul este eliminat prin denitrare la izosorbid, glucuronidare la glucuronidele 5-mononitrat și prin denitrare/hidratare la sorbitol. 2-mononitratul pare să participe la aceleași căi metabolice cu un timp de înjumătățire de aproximativ 2 ore.

eliminare

hidralazina

metabolizarea este principala cale de eliminare a hidralazinei. Cantități neglijabile de hidralazină nemodificată sunt excretate în urină.

izosorbid dinitrat

majoritatea izosorbidului dinitrat este eliminat pe cale renală sub formă de metaboliți conjugați.

populații specifice

nu s-au efectuat studii farmacocinetice la populații speciale cu BiDil. Farmacocinetica la populații speciale se bazează pe componente individuale.

pacienți geriatrici

farmacocinetica hidralazinei și izosorbidului dinitrat, în monoterapie sau în asociere, nu a fost determinată la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

copii și adolescenți

farmacocinetica hidralazinei și a izosorbidului dinitrat, în monoterapie sau în asociere, nu a fost determinată la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

sex

nu există studii privind efectele dependente de gen cu hidralazină. Într-un studiu cu doză unică cu izosorbid dinitrat, nu s-au găsit diferențe dependente de sex în farmacocinetica izosorbidului dinitrat și a metaboliților săi mononitrați.

insuficiență renală

efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii hidralazinei nu a fost determinat. Într-un studiu cu 49 de pacienți hipertensivi aflați în tratament cronic cu hidralazină în doze zilnice de 25-200 mg, doza zilnică de hidralazină la 19 subiecți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 5-28 mL/min) și la 17 subiecți cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei >100 mL/min) utilizând o abordare farmacocinetică populațională nu a fost diferită, sugerând că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Dializabilitatea hidralazinei nu a fost determinată. În trei studii, insuficiența renală nu a afectat farmacocinetica izosorbidului dinitrat. Dializa nu este o metodă eficientă pentru îndepărtarea dinitratului de izosorbid sau a metabolitului său izosorbid-5-mononitrat din organism.

insuficiență hepatică

efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii hidralazinei în monoterapie nu a fost determinat. Concentrațiile de izosorbid dinitrat cresc la pacienții cu ciroză.

interacțiuni medicamentoase

nu s-au efectuat studii farmacocinetice privind interacțiunile medicamentoase cu BiDil.

hidralazină

administrarea hidralazinei poate crește expunerea la o serie de medicamente, inclusiv beta-blocante. La bărbații sănătoși cărora li s-a administrat o singură doză orală de hidralazină 50 mg și propranolol 1 mg/kg, Cmax și ASC pentru propranolol s-au dublat aproximativ. La subiecții sănătoși cărora li s-a administrat o doză orală unică de hidralazină 50 mg și metoprolol 100 mg, Cmax și ASC pentru metoprolol au crescut cu 50%, respectiv 30%. La femeile preeclamptice, dozele de două ori pe zi de hidralazină 25 mg și metoprolol 50 mg au crescut Cmax și ASC pentru metoprolol cu 90%, respectiv 40%.

la bărbații sănătoși cărora li s-au administrat doze orale unice de hidralazină 25 mg și fie lisinopril 20 mg, fie enalapril 20 mg, Cmax și ASC pentru lisinopril au crescut fiecare cu 30%, dar concentrațiile de enalapril nu au fost afectate.

administrarea intravenoasă concomitentă de 0,2 mg / kg hidralazină HCl și 40 mg furosemid la pacienții japonezi cu insuficiență cardiacă congestivă a determinat o creștere cu 20% a clearance-ului furosemidului.

izosorbid dinitrat

efectele vasodilatatoare ale izosorbidului dinitrat administrat concomitent pot fi aditive cu cele ale altor vasodilatatoare, inclusiv alcoolul etilic.

o doză unică de 20 mg de izosorbid dinitrat a fost administrată subiecților sănătoși după pretratamentul cu 80 mg propranolol de trei ori pe zi timp de 48 de ore, ceea ce nu a avut niciun impact asupra farmacocineticii izosorbid dinitrat și izosorbid-5-mononitrat.

când s-au administrat doze orale unice de atenolol de 100 mg cu 2 ore înainte de izosorbid dinitrat la o doză de 10 mg, nu s-au observat diferențe în farmacocinetica izosorbidului dinitrat sau a mononitraților săi.

studii clinice

BiDil sau o combinație de izosorbid dinitrat și clorhidrat de hidralazină au fost studiate în două studii clinice controlate cu placebo la 1692 pacienți cu insuficiență cardiacă ușoară până la severă (mai ales NYHA clasa II și III) și un studiu de control activ (comparativ cu enalapril) la 804 pacienți. Rezultatele studiilor urmează:

studiu controlat cu Placebo

în studiul multicentric V-HeFT I, combinația de hidralazină și dinitrat de izosorbid 75 mg / 40 mg de 4 ori pe zi (n=186) a fost comparată cu placebo (n=273) la bărbații cu funcție cardiacă afectată și toleranță redusă la efort (în principal NYHA clasa II și III) și cu terapie cu glicozide digitale și diuretice. Nu a existat nicio diferență globală semnificativă a mortalității între cele două grupuri de tratament. Cu toate acestea, a existat o tendință de favorizare a hidralazinei și a izosorbidului dinitrat, care, la analiza retrospectivă, a fost atribuită unui efect la negru (n=128). Supraviețuirea la pacienții albi (n=324) a fost similară la placebo și la tratamentul asociat.

studiu controlat activ

într-un al doilea studiu de mortalitate, V-HeFT II, combinația de hidralazină și izosorbid dinitrat 75 mg / 40 mg de 4 ori pe zi a fost comparată cu enalapril la 804 bărbați cu funcție cardiacă afectată și toleranță redusă la efort (NYHA clasa II și III) și la terapia cu glicozide digitale și diuretice. Combinația dintre hidralazină și izosorbid dinitrat a fost inferioară enalaprilului în general, dar analiza retrospectivă a arătat că diferența a fost observată la populația albă (n=574); în esență, nu a existat nicio diferență la populația neagră (n=215).

pe baza acestor analize retrospective care sugerează un efect asupra supraviețuirii la pacienții negri, dar care prezintă puține dovezi ale unui efect la populația albă, un al treilea studiu a fost realizat în rândul pacienților negri cu insuficiență cardiacă.

studiu controlat cu Placebo

studiul A-HeFT a evaluat BiDil vs. placebo în rândul a 1.050 de pacienți negri autoidentificați (peste 95% NYHA clasa III) la 169 de centre din Statele Unite. Toți pacienții au prezentat insuficiență cardiacă simptomatică stabilă. Pacienților li s-a cerut să aibă FEVS 35% sau dimensiunea diastolică internă a ventriculului stâng > 2,9 cm/M plus FEVS < 45%. Pacienții au fost menținuți pe o terapie de fond stabilă și randomizați la BiDil (n=518) sau placebo (n=532). Tratamentul cu BiDil a fost inițiat cu 20 mg izosorbid dinitrat / 37.5 mg clorhidrat de hidralazină de trei ori pe zi și titrat la o doză țintă de 40/75 mg de trei ori pe zi sau la doza maximă tolerată. Pacienții au fost tratați timp de până la 18 luni.

populația randomizată a fost de 60% bărbați, 1% NYHA clasa II, 95% NYHA clasa III și 4% NYHA clasa IV, cu o vârstă medie de 57 de ani și a fost tratată în general cu tratamente standard pentru insuficiența cardiacă, inclusiv diuretice (94%, aproape toate diureticele de ansă), beta-blocante( 87%), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA-i; 78%), blocante ale receptorilor; 28%), fie ACE-I, fie ARB (93%), glicozide digitale (62%) și antagoniști ai aldosteronului (39%).obiectivul final principal a fost un scor compus format din mortalitate de toate cauzele, prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă și răspunsuri la chestionarul Minnesota Living with Heart Failure. Studiul a fost încheiat mai devreme, la o urmărire medie de 12 luni, în principal din cauza unei reduceri semnificative statistic de 43% a mortalității de orice cauză în grupul tratat cu BiDil (p=0,012; vezi Tabelul 2 și Figura 1). Criteriul final principal a fost, de asemenea, statistic în favoarea BiDil (p 0,021). Grupul tratat cu BiDil a prezentat, de asemenea, o reducere cu 39% a riscului unei prime spitalizări pentru insuficiență cardiacă (p<0,001; vezi Tabelul 2 și Figura 2) și a prezentat o îmbunătățire semnificativă statistic ca răspuns la chestionarul Minnesota Living with Heart Failure, un auto-raport al stării funcționale a pacientului, în cele mai multe momente (vezi Figura 3). Pacienții din ambele grupuri de tratament au avut scoruri medii la chestionarul inițial de 51 (dintr-un posibil 105).

Tabelul 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

	BiDil (N=518)	Placebo (N=532)	Hazard Ratio (95% CI)	P
Composite	-0.16±1.93	-0.47±2.04	–	0.021
All-cause mortality	6.2%	10.2%	0.57 (0.37, 0.89)	0.012
spitalizare pentru insuficiență cardiacă	16,4%	24,4%	0,61 (0,46, 0,80)	<0,001

figura 1: „pentru Kaplan-Meier-ul de la Kaplan-Meier-ul de la Kaplan-Meier-ul de la Kaplan-Meier-ul de la Kaplan – Meier-ul de la Kaplan-Meier-ul de la Kaplan-Meier-ul de la/div>
& nbsp;
figura 2: Kaplan-Meier Teren de Timpul până la Prima Spitalizare pentru Insuficiență Cardiacă la Pacienții de culoare (O-HeFT)

Figure 3:

efectele asupra supraviețuirii și spitalizării pentru insuficiență cardiacă au fost similare în subgrupuri în funcție de vârstă, sexul, boala inițială și utilizarea medicamentelor concomitente, așa cum se arată în Figura 4.

Figura 4:Rezultate de la numărul unu la sută pentru medicamente demografice, de bază și subgrupuri caracteristice la pacienți de culoare (a-HeFT)

pacienții tratați cu Bidil în studiul a-Heft au măsurat aleatoriu tensiunea arterială în medie cu 3/3 mmHg mai mică decât pacienții cărora li s-a administrat placebo. Contribuția diferenței de tensiune arterială la diferența generală de rezultat nu este cunoscută. Nu s-a studiat dacă atât hidralazina, cât și izosorbidul dinitrat contribuie la diferența globală de rezultat. Dinitratul de izosorbid și hidralazina nu au fost studiate sistematic pentru tratamentul insuficienței cardiace ca agenți separați și niciun medicament nu este indicat pentru insuficiența cardiacă.