studiul Conformational privind medicamentele blocante neuromusculare este relativ nou si in curs de dezvoltare. Studiile SAR tradiționale nu specifică factorii de mediu asupra moleculelor. Căutările conformaționale bazate pe Computer presupun că moleculele sunt în vid, ceea ce nu este cazul in vivo. Modelele de solvatare iau în considerare efectul unui solvent asupra conformației moleculei. Cu toate acestea, nici un sistem de solvatare nu poate imita efectul compoziției fluide complexe a corpului.

diviziunea relaxantelor musculare la rigide și non-rigide este cel mult calitativă. Energia necesară pentru modificările conformaționale poate oferi o imagine mai precisă și cantitativă. Energia necesară pentru reducerea distanței capului de oniu în lanțurile relaxante musculare mai lungi poate cuantifica capacitatea lor de a se îndoi și de a se potrivi cu locurile sale receptive. Folosind computerele este posibil să se calculeze cel mai mic conformator de stare energetică și astfel cel mai populat și cel mai bine reprezentând molecula. Această stare este denumită minimul global. Minimul global pentru unele molecule simple poate fi descoperit destul de ușor cu certitudine. Cum ar fi pentru decametoniu conformer linie dreaptă este în mod clar cea mai mică stare de energie. Unele molecule, pe de altă parte, au multe legături rotative, iar minimul lor global poate fi doar aproximat.

lungime moleculară și rigiditateedit

Fig.2 o ilustrare simplă a modului în care decametoniul se leagă de receptorul nicotinic. Capetele de oniu se leagă de două subunități separate ale canalului ionic

agenții de blocare neuromusculară trebuie să se potrivească într-un spațiu apropiat de 2 nanometri, care seamănă cu lungimea moleculară a decametoniului. Unele molecule de congeneri de decametoniu se pot lega doar de un singur sit receptiv. Moleculele flexibile au o șansă mai mare de a se potrivi cu site-uri receptive. Cu toate acestea, conformația cea mai populată poate să nu fie cea mai potrivită. Moleculele foarte flexibile sunt, de fapt, inhibitori neuromusculare slabi cu curbe plate doză-răspuns. Pe de altă parte, moleculele rigide sau rigide tind să se potrivească bine sau deloc. Dacă conformația cu cea mai mică energie se potrivește, compusul are o potență ridicată, deoarece există o concentrație mare de molecule aproape de conformația cu cea mai mică energie. Moleculele pot fi subțiri, dar totuși rigide. Decametoniul, de exemplu, are nevoie de energie relativ mare pentru a schimba distanța N-N.

în general, rigiditatea moleculară contribuie la potență, în timp ce dimensiunea afectează dacă un relaxant muscular prezintă un efect polarizant sau depolarizant. Cationii trebuie să poată curge prin tubul trans-membrană al canalului ionic pentru a depolariza placa finală. Moleculele mici pot fi rigide și puternice, dar incapabile să ocupe sau să blocheze zona dintre siturile receptive. Moleculele mari, pe de altă parte, se pot lega de ambele site-uri receptive și pot împiedica depolarizarea cationilor independent de faptul dacă canalul ionic este deschis sau închis mai jos. Având o suprafață lipofilă îndreptată spre sinapsă îmbunătățește acest efect prin respingerea cationilor. Importanța acestui efect variază între diferite relaxante musculare și clasificarea depolarizării din blocurile nedepolarizante este o problemă complexă. Capetele de oniu sunt de obicei ținute mici, iar lanțurile care leagă capetele păstrează de obicei Distanța N-N la 10 atomi de N sau O. Ținând cont de distanță, structura lanțului poate varia (dublu legat, ciclohexil, benzil etc.)

succinilcolina are o distanță de 10 atomi între atomii săi de N, cum ar fi decametoniul. Cu toate acestea, s-a raportat că este nevoie de două molecule, ca și în cazul acetilcolinei, pentru a deschide un canal ionic nicotinic. Explicația conformațională pentru aceasta este că fiecare fracțiune de acetilcolină a succinilcolinei preferă starea gauche (îndoită, cis). Atracția dintre atomii de N și O este mai mare decât repulsia capului de oniu. În această stare cea mai populată, Distanța N-N este mai mică decât distanța optimă a zece atomi de carbon și prea scurtă pentru a ocupa ambele situri receptive. Această asemănare între succinil – și acetil-colină explică, de asemenea, efectele sale secundare asemănătoare acetilcolinei.Comparând lungimile moleculare, pachycurares dimetiltubocurarina și D-tubocurarina ambele sunt foarte rigide și se măsoară aproape de 1.8 nm în lungime totală. Pancuroniul și vecuroniul măsoară 1,9 nm, în timp ce pipecuroniul este de 2,1 nm. Potența acestor compuși urmează același rang de ordine ca și lungimea lor. La fel, leptocurarii preferă o lungime similară. Decametoniul, care măsoară 2 nm, este cel mai puternic din categoria sa, în timp ce C11 este puțin prea lung. Gallamina, în ciuda faptului că are un volum redus și rigiditate, este cea mai puternică din clasa sa și măsoară 1,9 nm. Pe baza acestor informații se poate concluziona că lungimea optimă pentru agenții de blocare neuromusculară, depolarizând sau nu, ar trebui să fie de 2 până la 2,1 nm.

mașina pentru tetrahidroizochinolinele bisquaternare cu lanț lung, cum ar fi atracurium, cisatracurium, mivacurium și doxacurium este greu de determinat din cauza capetelor lor voluminoase de oniu și a numărului mare de legături și grupuri rotative. Acești agenți trebuie să urmeze aceeași topologie receptivă ca și alții, ceea ce înseamnă că nu se încadrează între locurile receptive fără a se îndoi. Mivacurium, de exemplu, are o lungime moleculară de 3,6 nm atunci când este întins, departe de optimul de 2 până la 2,1 nm. Mivacurium, atracurium și doxacurium au o distanță n-n mai mare și o lungime moleculară decât D-tubocurarina chiar și atunci când sunt îndoite. Pentru a le face să se potrivească, au conexiuni flexibile care oferă capetelor lor de oniu șansa de a se poziționa în mod benefic. Acest scenariu n-n îndoit probabil nu se aplică laudexium și decametilen bisatropium, care preferă o conformație dreaptă.

Beers și Reich ‘ s lawEdit

s-a concluzionat că acetilcolina și compușii înrudiți trebuie să fie în configurația gauche (îndoită) atunci când sunt legați de receptorul nicotinic. Studiile lui Beers și Reich asupra receptorilor colinergici din 1970 au arătat o relație care afectează dacă un compus era muscarinic sau nicotinic. Ei au arătat că distanța de la centrul atomului de n cuaternar la extensia van der Waals a respectivului atom de o (sau un acceptor echivalent de legătură H) este un factor determinant. Dacă distanța este de 0,44 nm, compusul prezintă proprietăți muscarinice-și dacă distanța este de 0,59 nm, proprietățile nicotinice domină.)

Rational designEdit

Pancuronium rămâne unul dintre puținele relaxante musculare proiectate logic și rațional din datele relației structură-acțiune / efecte. Un schelet steroid a fost ales din cauza dimensiunii și rigidității sale adecvate. Fragmentele de acetilcolină au fost inserate pentru a crește afinitatea receptorilor. Deși are multe efecte secundare nedorite, un debut lent de acțiune și rata de recuperare a fost un mare succes și la momentul cel mai puternic medicament neuromuscular disponibil. Pancuroniul și alți agenți de blocare neuromusculară blochează receptorii M2 și, prin urmare, afectează nervul vag, ducând la hipotensiune și tahicardie. Acest efect de blocare muscarinic este legat de fracțiunea de acetilcolină de pe inelul A de pe pancuroniu. Făcând atomul N pe inelul a terțiar, inelul își pierde fracțiunea de acetilcolină, iar compusul rezultat, vecuronium, are o afinitate de aproape 100 de ori mai mică față de receptorii muscarinei, menținându-și în același timp afinitatea nicotinică și o durată similară de acțiune. Vecuroniul este, prin urmare, lipsit de efecte cardiovasculare. Inelul D prezintă proprietăți excelente care validează berile și regula lui Reich cu mare precizie. Ca rezultat, vecuroniul are cea mai mare potență și specificitate a tuturor compușilor mono-cuaternari.

PotencyEdit

două grupuri funcționale contribuie semnificativ la potența blocării neuromusculare aminosteroidale, se presupune că le permite să lege receptorul în două puncte. Un aranjament bis-cuaternar în două puncte pe inelul a și d (inter-situs de legare) sau o parte a acetilcolinei cu inel D (legare în două puncte intra-situs) este cel mai probabil să reușească. Un al treilea grup poate avea efecte variabile. Grupările cuaternare și acetil de pe inelul A și D al pipecuroniului îl împiedică să se lege intra-situs (legarea la două puncte în același loc). În schimb, trebuie să se lege ca bis-cuaternar (inter-site). Aceste structuri sunt foarte diferite de acetilcolină și pipecuroniu liber de efectele secundare nicotinice sau muscarinice legate de fracțiunea de acetilcolină. De asemenea, ele protejează molecula de hidroliză prin colinesteraze, care explică natura excreției renale. Cele patru grupări metil de pe atomii de n cuaternari îl fac mai puțin lipofil decât majoritatea aminosteroidelor. Acest lucru afectează, de asemenea, metabolismul pipecuroniums prin rezistența la absorbția hepatică, metabolismul și excreția biliară. Lungimea moleculei (2,1 nm, aproape de ideal) și rigiditatea acesteia fac din pipecuroniu cel mai puternic și mai curat bis-cuaternar în vrac. Chiar dacă Distanța N-N (1,6 nm) este departe de ceea ce este considerat ideal, capetele sale de oniu sunt bine expuse, iar grupurile cuaternare ajută la reunirea capetelor de oniu la centrele anionice ale receptorilor fără probleme de Chiralitate.

adăugarea a mai mult de două capete de oniu în general nu adaugă potență. Deși al treilea cap de oniu din galamină pare să ajute la poziționarea celor două capete exterioare în apropierea lungimii moleculare optime, poate interfera nefavorabil și galamina se dovedește a fi un relaxant muscular slab, la fel ca toți compușii multi-cuaternari.Având în vedere acetilcolina o grupare cuaternizantă mai mare decât metil și o grupare acil mai mare decât acetil ar reduce potența moleculei. Atomii n Încărcați și carbonil O sunt distanțați de structurile la care se leagă pe site-uri receptive și, astfel, scad potența. Carbonilul O din vecuronium, de exemplu, este împins spre exterior pentru a adăuga donatorul de legătură H al sitului receptiv. Acest lucru ajută, de asemenea, să explice de ce galamina, rocuroniul și rapacuroniul sunt relativ scăzute potency.In în general, cuaternizarea metilică este optimă pentru potență, dar, opunându-se acestei reguli, derivații Trimetil ai galaminei au o potență mai mică decât galamina. Motivul pentru aceasta este că galamina are o distanță n-N suboptimă. Înlocuirea grupărilor etil cu grupări metil ar face ca lungimea moleculară să fie și mai scurtă decât cea optimă. Metoxilarea agenților tetrahidroizochinolinium pare să-și îmbunătățească potența. Modul în care metoxilarea îmbunătățește potența este încă neclar. Eliberarea histaminei este un atribut comun al relaxantelor musculare benzilisochinolinium. Această problemă scade, în general, odată cu creșterea potenței și a dozelor mai mici. Necesitatea unor doze mai mari crește gradul acestui efect secundar. Explicațiile conformaționale sau structurale pentru eliberarea histaminei nu sunt clare.