PERRY, N. Y. — amintirile bolii Huntington populează apartamentul lui Tammy Stewart. Ele sunt, de asemenea, sclipiri în viitorul ei.

pe masa de lângă canapea stau poze înrămate cu tatăl ei, Roy, și una dintre surorile ei, Debbie, care au murit amândoi din cauza bolii. Al doilea dormitor al apartamentului aparține fratelui lui Stewart, Mike, care la 60 de ani se află în stadiile tardive ale bolii. Își petrece cea mai mare parte a zilei fie într-un pat de spital, fie într-un scaun înclinat. Se luptă să vorbească, mâinile îi tremură și mingea în sus și se bazează pe Stewart ca îngrijitor cu normă întreagă.

Stewart, în vârstă de 46 de ani, are și mutația genetică care provoacă boala Huntington. tremurăturile au început să-i tulbure mâinile și picioarele și are crize de depresie și flash-uri de furie. Uneori pierde urma a ceea ce spune.

publicitate

„Dacă eu sunt la etapele de început de ea acum, calitatea mea de viață cu stres și alte chestii va merge în jos rapid,” ea a spus. „Și nu vreau asta. Nu vreau să trăiesc așa. Nu.”

Stewart speră că acum are ocazia să evite acea soartă sau cel puțin să o amâne. Ea este unul dintre cei aproximativ 800 de pacienți din întreaga lume înscriși într-un studiu clinic în stadiul final al unui medicament conceput pentru a încetini — poate chiar opri — progresia bolii. Deși nu ar fi un leac, este pentru prima dată când o terapie care vizează rădăcina reală a lui Huntington a ajuns atât de departe în Odiseea sa de dezvoltare. Și este unul dintre un val de terapii care se bazează pe progresele în medicina genetică pentru a combate bolile moștenite netratabile anterior.

publicitate

dar pentru fiecare pacient care se înscrie în studiu, există alții care au fost lăsate trage la ușă, în imposibilitatea de a participa, deoarece acestea nu se potrivesc anumitor criterii, sau locuiesc prea departe de un site de studiu, sau sloturile sunt deja umplute. Stewart a fost norocos; nu este prea bătrână sau prea tânără, a început să prezinte simptome, dar acestea nu sunt prea avansate și nu are alte probleme de sănătate.

există motive pentru astfel de criterii stricte, așa cum există cu toate studiile clinice, care sunt menite să testeze dacă terapia în cauză este chiar eficientă. Acestea sunt studii de cercetare care pot include doar atât de mulți oameni, la urma urmei, astfel încât anchetatorii caută pacienți care sunt cel mai probabil să dezvăluie orice beneficii potențiale ale tratamentelor experimentale.dar pentru pacienții cu boli precum Huntington, studiile par a fi cea mai bună — și, într — adevăr, singura-opțiune. Ei știu că încercările trebuie să aibă limite; asta nu face mai ușor atunci când li se spune că nu există loc pentru ei.

„am vrut doar această oportunitate pentru a simți cel puțin că ne certăm”, a spus Heather Thurgood Wilmoth, al cărui soț, Nathan Wilmoth, a fost respins de procesul lui Huntington la începutul acestui an, deoarece nivelul său de grăsime corporală era prea mare. „Sentimentul că suntem capabili să luptăm, împreună cu această speranță — am simțit că a fost măturat de sub noi. Și să recunoaștem: cu Huntington, este o boală fără speranță.”în calitate de participant, Stewart, desigur, ar putea primi un placebo, așa cum este cazul unor pacienți din studiu, care va dura doi ani. Medicamentul, de la compania farmaceutică elvețiană Roche, ar putea ajunge, de asemenea, să fie un bust. Dar având șansa de a ajuta la asigurarea unui tratament pentru boală, unul care a apărut de-a lungul vieții sale de când tatăl ei a fost diagnosticat când avea 6 ani, și-a întărit hotărârea.”simt în inima mea că acesta a fost în cele din urmă scopul meu, pentru că am rătăcit fără să știu ce să fac sau care este sensul Meu în viață dacă aș muri”, a spus ea.

are și o altă motivație. Pe un alt perete din apartamentul ei se află un alt set de fotografii înrămate: cei trei fii ai ei — cu vârste de 18, 19 și 21 de ani — toți cu risc de boală.

boala Huntington pockmarks arbori genealogici. Pe măsură ce se strecoară de-a lungul generațiilor, îi scutește pe unii frați și îi afectează pe alții.

modelul oferă o distilare simplă, dar crudă, a modului în care varianta unei gene pe care o moștenim ne poate modela viața: dacă aveți un părinte cu mutația, aveți o șansă de 50-50 de a avea și ea. Dacă o faci, vei dezvolta boala și, presupunând că nu mori mai întâi de altceva, complicațiile ei te vor ucide. Boala strică creierul și aduce cu sine simptome de Alzheimer, Parkinson și ALS, toate înfășurate într-una.

mutația se află în gena HTT, care conține instrucțiunile pentru a face o proteină numită huntingtin. Oamenii de știință nu înțeleg pe deplin toate rolurile proteinei, dar este implicată într-un fel în dezvoltarea creierului. Ceea ce oamenii de știință știu este că atunci când există o mutație în genă, proteina rezultată se aglomerează și — într — un alt proces pe care experții nu l-au delimitat-ucide neuronii. Primele ținte ale bolii sunt zone ale creierului care reglează controlul comportamental și emoțional și orchestrează mișcarea.

simptomele apar de obicei la persoanele de 30 sau 40 de ani — după ce s-ar putea să fi transmis deja și fără să știe mutația copiilor lor. Iritabilitatea și depresia sunt de obicei urmate de tremor și coordonare redusă. În cele din urmă, pacienții își pierd capacitatea de a merge, de a vorbi și de a înghiți. Ei suferă schimbări de personalitate și funcția cognitivă uscată. Moartea vine în general la 15 până la 20 de ani de la primele simptome.se estimează că 30.000 de persoane din Statele Unite au această boală.

pacienții pot lua antidepresive și antipsihotice și medicamente anti-anxietate; există medicamente care ajută la controlul mișcărilor de poticnire și jerking numite coree, care uneori îi determină pe alții să creadă că oamenii cu boala sunt beți. Dar nu există niciun tratament care să încetinească sau să întârzie progresia bolii.spre deosebire de Erorile care cauzează boli precum secera și fibroza chistică, mutația din spatele bolii Huntington nu este o scriere greșită în „Literele” — A, T, C și G — care alcătuiesc ADN-ul. Mai degrabă, este o ” expansiune.”În gena HTT, toată lumea are un anumit număr de repetări ale literelor CAG. Treizeci și cinci sau mai puține dintre repetări sunt sănătoase. Cei cu câteva mai multe pot prezenta simptome ale bolii târziu în viață. Persoanele cu 40 sau mai multe repetări CAG vor primi boala.

oamenii de știință nu știu exact de ce aceste triplete CAG suplimentare generează o proteină mortală pentru neuroni. Dar ele formează o proteină extra-lungă care devine toxică. Cu cât o persoană are mai multe repetări, cu atât mai devreme boala va tinde să lovească.

Breanna Lentz, o tânără de 13 ani din Plainwell, Mich., are 80 de repetări CAG — un caz rar de Huntington juvenil. sora ei, Shelby, a spus că familia crede că simptomele au început să apară când Breanna avea aproximativ 7 ani. Acum, ea se bazează pe un tub de alimentare și, uneori, trebuie să folosească un scaun cu rotile. Boala ei este atât de avansată încât nici un medicament nu ar putea inversa daunele. Dar familia ei — și alții în poziția lor-sunt frustrați de faptul că pacienții juvenili ai lui Huntington sunt excluși pe scară largă din studii, inclusiv din studiul Roche.

printre motivele: boala se manifestă diferit la copii și se mișcă mai rapid. De asemenea, companiile de medicamente nu doresc, în general, să-și testeze tratamentele experimentale la pacienții ale căror creiere încă se maturizează.

„creierul lor nu este complet dezvoltat până la vârsta de 25 de ani” — aud asta tot timpul”, a spus Shelby. „Și cred că creierul lor se va dezvolta vreodată pe deplin? Pentru că atunci când ai HD, se deteriorează.”

ea a adăugat: „nu există prea multe pentru ca ei să aibă ocazia să facă parte.”Shelby, în vârstă de 22 de ani, a trecut prin teste genetice în urmă cu doi ani pentru a afla dacă a moștenit și mutația Huntington de la tatăl lor. Unii oameni evită testul, deoarece nu pot face față știind că au o mutație care îi va ucide în cele din urmă. Dar ea a fost de neclintit, și a aflat ea a avut, de asemenea. Ea are 49 de repetări — un număr mai frecvent în rândul pacienților lui Huntington-și nu prezintă încă simptome.

la celălalt capăt al spectrului de la Breanna este Tom Marciniak, un pensionar Toledo, Ohio, pompier. El nu a putut să se înscrie în procesul Roche în parte pentru că are 70 de ani — iar limita superioară este de 65. Familia sa speră că medicamentul va reuși în proces și va fi aprobat rapid de Administrația pentru alimente și medicamente. În acest fel, ar putea fi disponibil pentru toți pacienții.

dar procesul va dura probabil cel puțin trei ani, presupunând că totul merge bine. În tot acest timp, starea lui se va înrăutăți.”cred că ne-am hotărât că are 70 de ani și că am avut o viață grozavă și orice Vine Vine”, a spus soția lui Tom, Connie Marciniak.Roche a conceput procesul pentru a reprezenta Marea majoritate a persoanelor cu Huntington, a spus compania. A fost nevoie de participanți a căror scădere ar putea fi anticipată, astfel încât cercetătorii să poată evalua capacitatea medicamentului de a servi drept frână. Aceasta exclude persoanele care nu au început să prezinte încă simptome. Și exclude persoanele care dezvoltă boala mai târziu în viață, deoarece tind să nu arate progresie regulată.de asemenea, Roche nu a putut include persoanele cu simptome în stadiu avansat. În plus față de faptul că medicamentul probabil nu a putut face diferența, acești pacienți nu au putut trece prin rigoarea participării: a ajunge la site-urile de testare și a completa toate chestionarele și testele necesare pentru cursul de doi ani al studiului.”acestea nu sunt niciodată decizii ușoare pe care trebuie să le luăm în ceea ce privește criteriile de înscriere și, în mod inevitabil, atunci când executați un studiu amplu, vor exista oameni care sunt oarecum în afara criteriilor de înscriere”, a spus Dr.Scott Schobel, liderul științific clinic al Programului Roche Huntington, care a numit nivelul de interes al pacientului în studiu „fără precedent.”credem că totul este în slujba generării de rezultate științifice de cea mai înaltă calitate”, a adăugat el.apoi, există pacienți care cred că sunt candidați prim, doar pentru a întâlni ceva neașteptat.

de ani de zile, Linda Briggs, 49, Din Kitchener, Ontario, a urmărit progresul tratamentului, numit acum RG6042. Știa că, dacă a ajuns la studii clinice și una dintre locațiile studiului era aproape de ea, dorea să facă parte din ea.

la începutul acestui an, ea a crezut că a fost stabilită pentru a atinge acest obiectiv. A trecut prin procesul de screening la un centru de testare din zona Toronto și a finalizat testele fizice și cognitive. Dar apoi un RMN a detectat o creștere a creierului ei.

a fost, așa cum a spus Briggs, ” două BAM-uri într-una: Nu poți participa la proces și s-ar putea să ai cancer.”

„a fost ca și cum aș fi așteptat cu nerăbdare acest lucru de ani de zile”, a adăugat ea. „Am încercat să fac totul bine. Mi-am păstrat greutatea în jos și am încercat să mănânc bine. Dar apoi un RMN și un cucui pe capul meu, și acolo te duci.”

Briggs încă așteaptă să audă care este exact creșterea. În ceea ce privește procesul, ea a încercat să-și reformuleze gândirea. Succesul studiului nu este inevitabil-deși, desigur, speră că este — și este posibil să fi fost înscrisă în brațul placebo. S-ar putea să se uite la alte medicamente în studiile anterioare sau poate că Roche va fi aprobat în cele din urmă. Există și alte tratamente în curs de dezvoltare de la companii, inclusiv uniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex și Wave Life Sciences.

întrebarea este dacă oricare dintre ele va fi suficient. Boala se mișcă încet, dar deja, coordonarea ei a început să alunece, uită cuvintele și trebuie să mănânce încet. Ea a privit unele dintre rudele ei rândul său, medie și violent ca boala vizuini în creierul lor. Știe că ar putea exista perioade de anxietate, pierderi de memorie, Călătorii și căderi și obiecte aruncate.

„aș fi fost atât de mândră să fac parte din ea”, a spus ea despre proces. „Am văzut atât de multe dintre mătușile, unchii și verii mei trecând prin ea și am fost la atâtea înmormântări și am vrut să o fac pentru ei și pentru toată lumea în viitor.”

au trecut 26 de ani de când oamenii de știință au urmărit Huntington la gena HTT, crescând posibilitatea de a viza rădăcina genetică a bolii — și depășind tratarea simptomelor. La acea vreme, Los Angeles Times a salutat descoperirea ca o realizare de bază în urma „celei mai lungi și mai frustrante căutări din Analele biologiei moleculare.”

comunitatea Huntington, cu alte cuvinte, a așteptat decenii pentru acest moment.

„au existat multe speranțe când au identificat gena în ’93”, a declarat George Yohrling, directorul principal al misiunii și afacerilor științifice la Huntington ‘ s Disease Society of America.terapia Huntington De La Roche, care a fost dezvoltată în colaborare cu Ionis Pharmaceuticals, este rezultatul descoperirilor care permit oamenilor de știință să construiască tratamente care manipulează și depășesc erorile din ADN-ul nostru. Astăzi, ei știu cum să stimuleze producția de proteine sănătoase și să modifice sau să atenueze o genă defectuoasă, controlând expresia genetică ca un dirijor care conduce o orchestră.

medicamentul Roche, în mod specific, folosește o abordare de „tăcere a genelor”.

pentru a face o proteină ca huntingtin, celulele se bazează pe ceea ce se numește ARN mesager, care ajută la Traducerea instrucțiunilor ADN-ului într-o limbă pe care fabrica de proteine a celulei o înțelege.

tratamentul lui Roche, numit oligonucleotidă antisens, este o bucată de ADN sintetic care este concepută pentru a intra și a se lega de ARNm. Asta semnalează mecanismele de distrugere ale celulei pentru a tăia ARNm, astfel încât să nu mai poată continua să facă huntingtin.

la locurile de studiu, tratamentul este injectat în lichidul care scaldă măduva spinării, permițându-i să fie transportat la creier.

într-un studiu în stadiu incipient, cu 46 de pacienți, cercetătorii au descoperit că RG6042 a redus nivelurile de huntingtin mutant în lichidul cefalorahidian al pacienților, cu doze mai mari care corespund unei reduceri mai mari a proteinei. Studiul final va examina dacă această reducere încetinește — sau chiar oprește-progresia bolii.Mark Adler, în vârstă de 33 de ani, a călătorit de la Casa Sa din Philadelphia la Washington pentru injecțiile sale. Tatăl și unchiul său au murit din cauza lui Huntington și are un frate și un văr cu cazuri avansate. Un alt frate s-a sinucis. Deși nu fusese niciodată testat, el dăduse semne despre ceea ce familia credea că trebuie să fie Huntington, inclusiv depresia, și se lupta cu abuzul de substanțe, a spus Adler. Rata sinuciderilor în rândul persoanelor cu Huntington este estimată a fi de până la 10 ori mai mare decât media națională.

Adler s-a gândit la modul în care Freddie Mercury a murit din cauza complicațiilor SIDA în 1991, același an în care Magic Johnson a fost diagnosticat cu HIV. HIV și Huntington sunt condiții foarte diferite — una un virus infecțios, una o boală genetică-dar Adler s-a întrebat dacă unul dintre medicamentele în curs de dezvoltare ar putea face pentru Huntington ce tratamente au făcut pentru HIV: să-l transforme într-o afecțiune tratabilă în loc de una fatală.

„dacă toate aceste lucruri ar fi venit cu 15 ani mai devreme, întreaga mea familie ar fi putut fi aici”, a spus Adler. „Apoi, din nou, aș putea spune că dacă a venit 10 ani mai târziu, atunci s-ar putea să nu fiu deloc aici. Nici măcar nu-mi pot înfășura capul în jurul valorii de cât de jos până la fir este pentru mine.”când Nathan Wilmoth-pacientul al cărui nivel de grăsime corporală l — a descalificat din proces-a fost respins, s-a simțit ca o altă lovitură, cea mai recentă veste proastă de când el și familia sa au aflat în urmă cu mai bine de trei ani că are mutația.dar câteva luni mai târziu, Roche rejiggered programul de injectare pentru studiu, care ia permis să fie evaluate din nou. Nathan s-a întâmplat să slăbească până atunci și a trecut prin procesul de screening.

acum, el și Heather conduce 3 1/2 ore de la casa lor din Mississippi la Birmingham, Ala., la fiecare opt săptămâni pentru injecțiile sale.

„înțelegem că acest lucru poate sau nu să funcționeze”, a spus Heather. „Înțelegem asta. Dar cel puțin simțim că ne certăm. Știm care este alternativa. Și dacă acest lucru nu funcționează pentru noi, cel puțin vom ști ce nu funcționează, așa că este cu un pas mai aproape de a găsi ceva care funcționează.”în urmă cu câțiva ani, Nathan, în vârstă de 41 de ani, a trebuit să-și părăsească slujba de mecanic diesel; aruncarea și ruperea pieselor de 600 de dolari nu avea să funcționeze. Au glumit că acum își petrece zilele cu „prietenele” sale, Netflix și YouTube.

dar are doi copii, 4 și 14.

„suntem încă capabili să facem lucruri cu ei și să facem amintiri cu ei și asta este important pentru noi”, a spus Heather. „Nathan este considerat midstage Huntington, deci nu este ca și cum am avea mult timp să așteptăm.”