alfa-1 Adrenoceptor aktivering

acik1-adrenoceptorer är brett fördelade och aktiveras antingen av norepinefrin frisatt från sympatiska nervterminaler eller av epinefrin frisatt från binjuremedulla. Receptoraktivering förmedlar en mängd olika funktioner, inklusive sammandragning av glatt muskulatur, hjärtstimulering, cellulär proliferation/apoptos och aktivering av leverglukoneogenes och glykogenolys. SR1-adrenoceptorer distribueras också i stor utsträckning inom CNS, där deras aktivering generellt resulterar i depolarisering och ökad neuronal avfyrningshastighet. De flesta av de perifera verkningarna av asig1-adrenoceptorer medieras genom fosfatidylinositolomsättning, medan det finns bevis för aktivering av adenylylcyklas i CNS.

subtyper

tre distinkta proteiner med en adrenoceptor av typen cloned; efter en viss förvirring i nomenklaturen har det nu fastställts att dessa tre rekombinanta audi1-adrenoceptorer, betecknade som A1A, a1B och a1D motsvarar de farmakologiskt definierade A1A -, a1B-och a1D-adrenoceptorerna i infödda vävnader. Flera skivvarianter av A1A-adrenoceptorn har identifierats; de verkar emellertid ha identiska farmakologiska egenskaper. Den kub1-adrenoceptor som förmedlar sammandragning av flera vaskulära och urogenitala vävnader har distinkt farmakologi från de andra 3-subtyperna och har betecknats som A1I-adrenoceptorn. Denna receptor har inte klonats; det verkar nu att A1I-adrenoceptorn representerar ett diskret affinitetstillstånd hos A1A-adrenoceptorn.

selektivt uttryck

den subcellulära lokaliseringen av uttryckta rekombinanta kubi1-adrenoceptorer kan vara beroende av subtyp. Kloroetylklonidin, som vanligtvis används som en selektiv a1B-antagonist för receptorunderklassificering, kanske kan alkyla alla ure1-adrenoceptorer, med sin uppenbara selektivitet för a1B kontra A1A-adrenoceptorer, åtminstone i celler som uttrycker rekombinanta receptorer, på grund av tillgänglighet endast till a1B-receptorn. Bevis visar att det kan vara möjligt att utforma peptider som selektivt kan motverka subtyper av subtyper av subtyper av subtyper av subtyper av adrenoceptorer.

medierat svar

i de flesta fall har den specifika subtypen som är involverad i ett medierat svar på en micr1-adrenoceptor ännu inte definierats. Detta beror delvis på bristen på subtypselektiva antagonister lämpliga för in vivo-utvärdering. Beroende på art och/eller kärlbädd kan varje subtyp av en subtyp av adrenerga receptorer bidra till vaskulär kontraktion. Till exempel medieras sammandragning av råttans kaudala artär av A1A-adreceptorn, hundorta av a1b och råttaorta av a1D-adrenoceptorn. Svaret på stimulering av ure1-adrenoceptor i många hund-och mänskliga kärl har A1I farmakologi. Knockout av antingen A1A -, a1B-eller a1D-adrenoceptor dämpar signifikant pressorresponsen på aktivering av kub1-adrenoceptor i musen. Sammandragning av prostata och urinrör glatt muskel verkar medieras av A1I adrenoceptor. a1A-och A1I-adrenoceptorantagonister, liksom antagonister med affinitet för både a1A-och a1D-adrenoceptorer, har utvärderats kliniskt för behandling av godartad prostatahyperplasi. Det verkar emellertid som om dessa läkemedel inte är överlägsna de icke-subtypsselektiva sira1-adrenoceptorantagonisterna, som har visat sig vara effektiva för denna indikation.