vi Clot Retraction, Glanzmann trombasteni, GPIIb-IIIa Receptor och GPIIb-IIIa antagonister

observationen att blodproppar som bildas av utgjutet blod genomgår retraktion inom några minuter till timmar sträcker sig troligen tillbaka till antiken. Hewson, som upptäckte fibrinogen i 1770, förstod vikten av fibrin i koagel retraktion,166 men Hayem krediteras med att tillskriva en central roll till blodplättar i koagel retraktion i 19th century.11 i slutändan resulterade studier av koagulationsretraktion i upptäckten av Bettex–Galland och L Jacobscher167,168 1959 att blodplättar innehåller stora mängder av de kontraktila proteinerna aktin och myosin, som de kallade trombosthenin (”koagelns styrka”). Detta var första gången dessa ”muskel” proteiner isolerades från en icke-muskelcell, en upptäckt med djupa konsekvenser för att förstå rollen av dessa proteiner i cellmotilitet i många andra icke-muskelceller. I slutändan banade identifieringen av icke-muskulär myosin typ IIA i blodplättar vägen för upptäckten av mutationer i genen för detta protein (MHY9) som bidragande till en grupp autosomala dominerande jätte blodplättstörningar, inklusive may–Hegglin anomali och Fechtner, Sebastian, Epstein och Alport–liknande syndrom (se kapitel 57). Mer omedelbart gav emellertid det tidiga erkännandet av blodplättarnas bidrag till koagulering en blodplättfunktionsanalys som kunde användas för att diagnostisera både kvalitativa och kvantitativa störningar av blodplättar och för att övervaka trombocyttransfusionsterapi.28

således 1918, när den schweiziska barnläkaren Glanzmann studerade en grupp patienter med blödande diates och fann att de hade normala blodplättantal men dålig blodpropp, kallade han störningen trombasteni (”svag blodplätt”).169 efterföljande studier av grupper ledda av Zucker och kollegor12,170 och Caen och kollegor171 definierade trombocytdefekten i Glanzmann trombasteni som en oförmåga att aggregera som svar på de vanliga blodplättsagonisterna såsom ADP och epinefrin. Bristen på trombocytfibrinogen som finns hos dessa patienter ledde slutligen till erkännandet att blodplättar aggregeras in vitro genom att binda fibrinogen till deras yta, med fibrinogen som fungerar som en överbryggande molekyl.172-176 den molekylära grunden för Glanzmann trombasteni avslöjades i banbrytande studier av grupper ledda av Nurden och Caen177 och av Phillips och kollegor178 som visade abnormiteter i två ytglykoproteiner benämnda GPIIb och GPIIIa baserat på deras elektroforetiska rörlighet. Ytterligare studier utförda av många framstående laboratorier visade att dessa två glykoproteiner bildar ett komplex som fungerar som en receptor för fibrinogen och för ett antal andra adhesiva glykoproteiner, inklusive von Willebrand–faktor, som innehåller arginin–glycin-asparaginsyra (RGD) sekvenser (se Kapitel 8).172-175 dessutom, när kloning och sekvensering av många olika receptorer utvecklades, blev det uppenbart att GPIIb-IIIa-receptorn är medlem i en stor familj av receptorer som kallas integriner som sträcker sig tillbaka i evolutionen till Drosophila och är involverade i celladhesion och aggregering, liksom proteinhandel och dubbelriktad signalering (se kapitel 17).179-181 flera andra integrinreceptorer binder också ligander innehållande RGD-sekvensen. Molekylärbiologisk analys av defekterna i GPIIb-IIIa (bytt namn till AIIB jacob3 enligt integrin-nomenklaturen) som orsakar Glanzmann-trombasteni har gett viktig information som kopplar struktur till biogenes och funktion (granskad av Coller et al.182, och i kapitel 57). Möss som är bristfälliga i jacob3, och därmed saknar både AIIB Microgaming 3 och av Microgaming 3 receptorer, har många av de kliniska och laboratorieegenskaper som är karakteristiska för Glanzmann trombasteni.183 de skyddas också från att utveckla trombos.184 dessa möss ger viktiga nya insikter i rollerna för av-audi3 och / eller AIIB-audi3 i en mängd olika fenomen, inklusive tumörangiogenes, sårläkning, osteoklastbenresorption och AIIB-medierad signaltransduktion.185-188 de ger också en utmärkt modell för testning av genterapi av Glanzmann trombasteni (se kapitel 71).189

utveckling av monoklonala antikroppar mot AIIB uib3 och förmågan att analysera patientens DNA via PCR översatt till direkt patientnytta i form av nya metoder för bärardetektering och prenatal diagnos i familjer med Glanzmann trombasteni.176,190-193 dessutom ledde förbättrad förståelse för ligandbindning till AIIB bisexuell 3 till utvecklingen av läkemedel som hämmar AIIB-receptorn (se kapitel 62). Den senare, som inkluderar ett chimärt monoklonalt antikroppsfragment och molekyler med låg molekylvikt mönstrade efter RGD och relaterade sekvenser, har visat sig vara effektiva och säkra för att förebygga ischemiska komplikationer av perkutan koronarinterventioner och instabil angina.194-198 dessa läkemedel representerar de första rationellt utformade antiplatelet terapierna och markerar därmed en viktig milstolpe i övergången från serendipity till målmedveten läkemedelsutveckling baserad på en molekylär förståelse av trombocytfunktionen. En annan av de monoklonala antikropparna mot AIIB audre3 visade sig vara användbar i studier av kristallstrukturen hos AIIB audre3, eftersom den stabiliserade AIIB audre3 headpiece-komplexet under rening och kristallisering.199 den resulterande högupplösta strukturen har tillhandahållit detaljerad information om ligandbindningsfickan, den strukturella grunden för specificiteten hos lågmolekylära läkemedel för AIIB jacob3 och de troliga konformationella förändringarna i samband med receptoraktivering.199 kartläggning av epitopen på hibik3 av det chimära monoklonala antikroppsläkemedlet har också gett värdefulla insikter om hur det förhindrar ligandbindning och hur det skiljer sig från de andra AIIB-antagonistläkemedlen.3.200