Observera:

Vi håller för närvarande på att uppdatera detta kapitel och vi uppskattar ditt tålamod medan detta slutförs.

Bias i epidemiologiska studier

även om resultaten från en epidemiologisk studie kan återspegla den verkliga effekten av en exponering(er) på utvecklingen av det undersökta resultatet, bör det alltid anses att resultaten faktiskt kan bero på en alternativ förklaring1.

sådana alternativa förklaringar kan bero på effekterna av slump (slumpmässigt fel), bias eller confounding som kan ge falska resultat, vilket leder oss att dra slutsatsen att det finns en giltig statistisk förening när man inte existerar eller alternativt frånvaron av en förening när man verkligen är närvarande1.

observationsstudier är särskilt mottagliga för effekterna av slump, bias och confounding och dessa faktorer måste beaktas både i design-och analyssteget i en epidemiologisk studie så att deras effekter kan minimeras.

Bias

Bias kan definieras som alla systematiska fel i en epidemiologisk studie som resulterar i en felaktig uppskattning av den verkliga effekten av en exponering på resultatet av intresse.1

• Bias resultat från systematiska fel i forskningsmetodiken.
• effekten av bias kommer att vara en uppskattning antingen över eller under det sanna värdet, beroende på riktningen för det systematiska felet.
• storleken på bias är i allmänhet svår att kvantifiera, och begränsad omfattning finns för justering av de flesta former av bias vid analyssteget. Som ett resultat är noggrann övervägning och kontroll av hur bias kan införas under utformningen och genomförandet av studien avgörande för att begränsa effekterna på studieresultatens giltighet.

vanliga typer av bias i epidemiologiska studier

mer än 50 typer av bias har identifierats i epidemiologiska studier, men för enkelhet kan de i stort sett grupperas i två kategorier: informationsbias och urvalsbias.

1. Information bias

information bias resultat från systematiska skillnader i hur data om exponering eller resultat erhålls från de olika studiegrupperna.1 Detta kan innebära att individer tilldelas fel utfallskategori, vilket leder till en felaktig uppskattning av sambandet mellan exponering och resultat.

fel i mätning kallas också felklassificeringar, och storleken på effekten av bias beror på vilken typ av felklassificering som har inträffat. Det finns två typer av felklassificering – differentiell och icke-differentiell – och dessa behandlas någon annanstans (se ”variationskällor, dess mätning och kontroll”).

Observer bias kan vara ett resultat av utredarens förkunskaper om hypotesen som undersöks eller kunskap om en individs exponering eller sjukdomsstatus. Sådan information kan påverka hur information samlas in, mäts eller tolkas av utredaren för var och en av studiegrupperna.

till exempel, i en studie av ett nytt läkemedel för att behandla högt blodtryck, om utredaren är medveten om vilka behandlingsarmdeltagare som tilldelades, kan detta påverka deras läsning av blodtrycksmätningar. Observatörer kan underskatta blodtrycket hos dem som har behandlats och överskatta det hos dem i kontrollgruppen.

Interviewer bias uppstår där en intervjuare ställer ledande frågor som systematiskt kan påverka svaren från intervjuade.

minimera observatörens / intervjuarens bias:

• om möjligt bör observatörer vara blinda för exponering och sjukdomsstatus hos individen
• blinda observatörer till hypotesen som undersöks.i en randomiserad kontrollerad studie blinda utredare och deltagare till behandlings-och kontrollgrupp (dubbelblindning).
• utveckling av ett protokoll för insamling, mätning och tolkning av information.användning av standardiserade frågeformulär eller kalibrerade instrument, såsom blodtrycksmätare.
• utbildning av intervjuare.

Recall (eller response) bias – i en fallkontrollstudie samlas data om exponering retroaktivt. Kvaliteten på uppgifterna bestäms därför i stor utsträckning på patientens förmåga att exakt återkalla tidigare exponeringar. Återkallelse bias kan uppstå när informationen om exponering skiljer sig mellan fall och kontroller. Till exempel kan en person med resultatet under utredning (fall) rapportera sin exponeringsupplevelse annorlunda än en individ utan resultatet (kontroll) som undersöks.

Recall bias kan resultera i antingen en underskattning eller överskattning av sambandet mellan exponering och resultat.

metoder för att minimera återkallelse bias inkluderar:

• samla exponeringsdata från arbete eller journaler.
• bländande deltagare till studiehypotesen.

social önskvärdhet bias uppstår där respondenter på undersökningar tenderar att svara på ett sätt som de anser kommer att ses som gynnsamt av andra, till exempel genom överrapportering positiva beteenden eller underrapportering oönskade sådana. Vid rapportering av bias kan individer selektivt undertrycka eller avslöja information av liknande skäl (till exempel kring rökhistoria). Rapporteringsbias kan också hänvisa till selektiv resultatrapportering av studieförfattare.

Performance bias avser när studiepersonal eller deltagare ändrar sitt beteende / svar där de är medvetna om grupptilldelningar.

Detektionsbias uppstår där sättet på vilket resultatinformation samlas in skiljer sig mellan grupper. Instrumentförspänning avser där ett otillräckligt kalibrerat mätinstrument systematiskt över / underskattar mätningen. Blindning av resultatbedömare och användning av standardiserade, kalibrerade instrument kan minska risken för detta.

2. Selection bias

Selection bias uppstår när det finns en systematisk skillnad mellan antingen:

• de som deltar i studien och de som inte gör det (påverkar generaliserbarhet) eller
• de i behandlingsarmen i en studie och de i kontrollgruppen (påverkar jämförbarheten mellan grupper).

det vill säga det finns skillnader i egenskaperna mellan studiegrupper, och dessa egenskaper är relaterade till antingen exponeringen eller resultatet som undersöks. Urvalsförskjutning kan uppstå av flera skäl.

Sampling bias beskriver scenariot där vissa individer inom en målpopulation är mer benägna att väljas för inkludering än andra. Till exempel, om deltagarna uppmanas att frivilligt delta i en studie, är det troligt att de som frivilligt inte kommer att vara representativa för den allmänna befolkningen, vilket hotar generaliserbarheten av studieresultaten. Volontärer tenderar att vara mer hälsomedvetna än den allmänna befolkningen.

Allokeringsbias förekommer i kontrollerade studier när det finns en systematisk skillnad mellan deltagare i studiegrupper (annat än interventionen som studeras). Detta kan undvikas genom randomisering.

förlust för uppföljning är ett särskilt problem i samband med kohortstudier. Bias kan införas om individerna förlorade för uppföljning skiljer sig med avseende på exponering och resultat från de personer som finns kvar i studien. Den differentiella förlusten av deltagare från grupper av en randomiserad kontrollstudie kallas attrition bias.

• Selection bias i fallkontrollstudier

Selection bias är ett särskilt problem som är inneboende i fallkontrollstudier, där det ger upphov till icke-jämförbarhet mellan fall och kontroller. I fallkontrollstudier bör kontroller dras från samma population som fallen, så de är representativa för den befolkning som producerade Fallen. Kontroller används för att ge en uppskattning av exponeringsgraden i befolkningen. Därför kan urvalsförskjutning uppstå när de individer som valts som kontroller inte är representativa för befolkningen som producerade Fallen.

potentialen för urvalsförskjutning vid fallkontrollstudier är ett särskilt problem när fall och kontroller rekryteras uteslutande från sjukhus eller kliniker. Sådana kontroller kan vara att föredra av logistiska skäl. Sjukhuspatienter tenderar dock att ha olika egenskaper för den bredare befolkningen, till exempel kan de ha högre nivåer av alkoholkonsumtion eller cigarettrökning. Deras tillträde till sjukhus kan till och med vara relaterat till deras exponeringsstatus, så mätningar av exponeringen bland kontrollerna kan skilja sig från den i referenspopulationen. Detta kan resultera i en partisk uppskattning av sambandet mellan exponering och sjukdom.till exempel, i en fallkontrollstudie som undersöker effekterna av rökning på lungcancer, skulle föreningens styrka underskattas om kontrollerna var patienter med andra tillstånd på andningsavdelningen, eftersom tillträde till sjukhus för andra lungsjukdomar också kan vara relaterat till rökstatus. Mer subtilt kan effekten av alkohol på leversjukdom potentiellt underskattas om kontroller tas från andra avdelningar: högre än genomsnittlig alkoholkonsumtion kan leda till inträde för en mängd andra tillstånd, såsom trauma.

eftersom potentialen för urvalsförskjutning sannolikt kommer att vara mindre av ett problem i populationsbaserade fallkontrollstudier, kan grannskapskontroller vara ett föredraget val när man använder fall från sjukhus eller klinik. Alternativt kan potentialen för urvalsförskjutning minimeras genom att välja kontroller från mer än en källa. Till exempel användningen av både sjukhus och grannskapskontroller.

• Selection bias i kohortstudier

Selection bias kan vara mindre problem i kohortstudier jämfört med fallkontrollstudier, eftersom exponerade och oexponerade individer är inskrivna innan de utvecklar resultatet av intresse.

valförskjutning kan dock införas när uppföljningens eller fallets fullständighet skiljer sig åt mellan exponeringskategorier. Det kan till exempel vara lättare att följa upp utsatta individer som alla arbetar i samma fabrik än oexponerade kontroller valda från samhället (förlust för uppföljning). Detta kan minimeras genom att säkerställa att en hög uppföljning upprätthålls bland alla studiegrupper.

den friska arbetareffekten är en potentiell form av urvalsbias som är specifik för yrkeskohortstudier. Till exempel kan en yrkeskohortstudie försöka jämföra sjukdomsfrekvenser bland individer från en viss yrkesgrupp med individer i en extern standardpopulation. Det finns en risk för fördomar här eftersom individer som är anställda i allmänhet måste vara friska för att kunna arbeta. Däremot kommer den allmänna befolkningen också att inkludera de som är olämpliga att arbeta. Därför kan dödligheten eller sjukligheten i ockupationsgruppens kohort vara lägre än i befolkningen som helhet.

för att minimera potentialen för denna form av partiskhet bör en jämförelsegrupp väljas från en grupp arbetare med olika jobb som utförs på olika platser inom en enda anläggning1, till exempel en grupp icke-exponerade kontorsarbetare. Alternativt kan jämförelsegruppen väljas från en extern befolkning av sysselsatta individer.

• urvalsförskjutning i randomiserade studier

randomiserade studier är teoretiskt mindre benägna att påverkas av urvalsförskjutning, eftersom individer slumpmässigt tilldelas de grupper som jämförs, och åtgärder bör vidtas för att minimera utredarnas eller deltagarnas förmåga att påverka denna tilldelningsprocess. Vägran att delta i en studie eller efterföljande uttag kan dock påverka resultaten om orsakerna är relaterade till både exponering och resultat.

Confounding

Confounding, interaktion och effektmodifiering

Confounding ger en alternativ förklaring till en koppling mellan en exponering (X) och ett resultat. Det inträffar när en observerad förening faktiskt förvrängs eftersom exponeringen också är korrelerad med en annan riskfaktor (Y). Denna riskfaktor Y är också förknippad med resultatet, men oberoende av exponeringen som undersöks, X. följaktligen är den uppskattade föreningen inte densamma som den verkliga effekten av exponering X på resultatet.

en ojämn fördelning av den ytterligare riskfaktorn, Y, mellan studiegrupperna kommer att resultera i förvirring. Den observerade föreningen kan bero helt eller delvis på effekterna av skillnader mellan studiegrupperna snarare än exponeringen som undersöks.1

en potentiell confounder är någon faktor som kan ha en effekt på risken för sjukdom som studeras. Detta kan inkludera faktorer med direkt orsakssamband till sjukdomen, liksom faktorer som är proxyåtgärder för andra okända orsaker, såsom ålder och socioekonomisk status.2

för att en variabel ska betraktas som en confounder:

1. variabeln måste vara oberoende associerad med resultatet (dvs. vara en riskfaktor).
2. variabeln måste också vara associerad med exponeringen som studeras i källpopulationen.
3. variabeln bör inte ligga på kausalvägen mellan exponering och sjukdom.

exempel på confounding

en studie visade att alkoholkonsumtion var förknippad med risken för kranskärlssjukdom (CHD). Rökning kan dock ha förvirrat sambandet mellan alkohol och CHD.

rökning är en riskfaktor i sig för CHD, så är oberoende förknippad med resultatet, och rökning är också förknippad med alkoholkonsumtion eftersom rökare tenderar att dricka mer än icke-rökare.

kontroll av den potentiella förvirrande effekten av rökning kan faktiskt inte visa någon koppling mellan alkoholkonsumtion och CHD.

effekter av confounding

Confounding faktorer, om de inte kontrolleras för, orsakar bias i uppskattningen av effekten av exponeringen som studeras. Effekterna av confounding kan resultera i:

• en observerad förening när ingen verklig förening existerar.
• Ingen observerad förening när en sann förening existerar.
• en underskattning av föreningen (negativ confounding).
• en överskattning av föreningen (positiv förvirring).

kontrollerande för confounding

Confounding kan behandlas antingen i studiedesignstadiet eller justeras för i analyssteget som ger tillräckliga relevanta data har samlats in. Ett antal metoder kan tillämpas för att kontrollera potentiella förvirrande faktorer och syftet med dem alla är att göra grupperna så lika som möjligt med avseende på confounder(s).

kontrollerande för confounding vid designstadiet

potentiella confounding faktorer kan identifieras vid designstadiet baserat på tidigare studier eller eftersom en koppling mellan faktor och resultat kan betraktas som biologiskt trovärdig. Metoder för att begränsa förvirring i designfasen inkluderar randomisering, begränsning och matchning.

• randomisering

detta är den ideala metoden att kontrollera för confounding eftersom alla potentiella confounding variabler, både kända och okända, bör fördelas lika mellan studiegrupperna. Det handlar om slumpmässig fördelning (t.ex. med hjälp av en tabell med slumptal) av individer för att studera grupper. Denna metod kan emellertid endast användas i experimentella kliniska prövningar.

• begränsning

begränsning begränsar deltagandet i studien till individer som är liknande i förhållande till confounder. Till exempel, om deltagande i en studie endast är begränsad till icke-rökare, kommer eventuell förvirrande effekt av rökning att elimineras. En nackdel med begränsningen är dock att det kan vara svårt att generalisera studieresultaten till den bredare befolkningen om studiegruppen är homogen.1

• matchning

matchning innebär att man väljer kontroller så att fördelningen av potentiella confounders (t.ex. ålder eller rökning status) är så lika som möjligt bland Fallen. I praktiken används detta endast i fallkontrollstudier, men det kan göras på två sätt:

1. parmatchning – välj för varje fall en eller flera kontroller med liknande egenskaper (t. ex. samma ålder och rökvanor)
2. Frekvensmatchning-se till att fallen som grupp har liknande egenskaper som kontrollerna

upptäcka och kontrollera för förvirring vid analyssteget

förekomsten eller storleken av förvirring i epidemiologiska studier utvärderas genom att observera graden av skillnad mellan den råa uppskattningen (utan att kontrollera för förvirring) och den justerade uppskattningen efter redovisning av potentiella förväxlare. Om uppskattningen har förändrats och det finns liten variation mellan de stratumspecifika förhållandena (se nedan), finns det bevis på förvirring.

det är olämpligt att använda statistiska tester för att bedöma förekomsten av confounding, men följande metoder kan användas för att minimera dess effekt.

• stratifiering

stratifiering gör att sambandet mellan exponering och resultat kan undersökas inom olika skikt av den förvirrande variabeln, till exempel efter ålder eller kön. Föreningens styrka mäts initialt separat inom varje skikt av den förvirrande variabeln. Förutsatt att de stratumspecifika räntorna är relativt enhetliga kan de sedan samlas för att ge en sammanfattande uppskattning som justerad eller kontrollerad för den potentiella förvirraren. Ett exempel är Mantel-haenszel-metoden. En nackdel med denna metod är att ju mer det ursprungliga provet stratifieras, desto mindre blir varje stratum och kraften att upptäcka föreningar reduceras.

• multivariabel analys

statistisk modellering (t. ex. multivariabel regressionsanalys) används för att styra mer än en confounder samtidigt och möjliggör tolkning av effekten av varje confounder individuellt. Det är den vanligaste metoden för att hantera förvirring vid analyssteget.standardisering

standardisering står för confounders (generellt ålder och kön) genom att använda en standardreferenspopulation för att negera effekten av skillnader i fördelningen av confounding faktorer mellan studiepopulationer. Se ”täljare, nämnare och populationer i riskzonen” för mer information.

Rest confounding

det är endast möjligt att kontrollera för confounders i analyssteget om data om confounders samlades in korrekt. Rest confounding uppstår när alla confounders inte har justerats tillräckligt för, antingen för att de har mätts felaktigt eller för att de inte har mätts (till exempel okända confounders). Ett exempel skulle vara socioekonomisk status, eftersom det påverkar flera hälsoutfall men är svårt att mäta exakt.3

interaktion (effektmodifiering)

interaktion uppstår när riktningen eller storleken på en koppling mellan två variabler varierar beroende på nivån för en tredje variabel (effektmodifieraren). Till exempel kan aspirin användas för att hantera symtomen på virussjukdomar, såsom influensa. Även om det kan vara effektivt hos vuxna, är aspirinanvändning hos barn med virussjukdomar associerad med leverdysfunktion och hjärnskada (Reyes syndrom).4 i detta fall modifieras effekten av aspirin på hantering av virussjukdomar efter ålder.

där interaktion finns kan det vara vilseledande att beräkna en övergripande uppskattning av en förening. Till skillnad från confounding är interaktion ett biologiskt fenomen och bör inte justeras statistiskt för. En vanlig metod för att hantera interaktion är att analysera och presentera föreningarna för varje nivå i den tredje variabeln. I exemplet ovan skulle oddsen för att utveckla Reyes syndrom efter aspirinanvändning vid virussjukdomar vara mycket större hos barn jämfört med vuxna, och detta skulle lyfta fram åldern som en effektmodifierare. Interaktion kan bekräftas statistiskt, till exempel med hjälp av ett chi-kvadrattest för att bedöma heterogenitet i de stratumspecifika uppskattningarna. Sådana tester är dock kända för att ha en låg effekt för att upptäcka interaktion5 och en visuell inspektion av stratumspecifika uppskattningar rekommenderas också.

1. Hennekens CH, Buring JE. Epidemiologi i medicin, Lippincott Williams & Wilkins, 1987.
2. Carneiro i, Howard N. introduktion till epidemiologi. Open University Press, 2011.
3. http://www.edmundjessop.org.uk/fulltext.doc – åtkomst 20/02/16
4. McGovern MC. Reyes syndrom och aspirin: så att vi inte glömmer. BMJ 2001; 322: 1591.
5. Marshall SW. Effekt för test av interaktion: effekt av att höja typ 1-felfrekvensen. Epidemiologiska perspektiv och innovationer 2007; 4: 4.