de flesta av oss har upplevt feber någon gång i våra liv. När vår kroppstemperatur stiger över sin typiska 98,6 F (37 C) upplever vi symtom som svettning, frossa och svaghet. Men varför upplever vi feber, och hur utlöses de av pyrogener?

Upptäck och citera online våra Endotoxinspecifika Lal-reagenser här

Biologi av Feberresponsen

feber ses ofta som ett skadligt symptom som härrör från infektioner. Feberresponsen är dock faktiskt ett komplext fenomen som utvecklats under mer än 600 miljoner år för att döda smittämnen. Detta beror på att många patogener kräver ett specifikt temperaturområde för att överleva och reproducera. Genom att öka människokroppstemperaturen över dess normala intervall kan patogenerna försvagas tillräckligt för att immunsystemet ska avsluta dem.

det första steget i febersvaret är detektering av den invaderande patogenen. Låt oss ta E. coli, en av de vanligaste orsakerna till matförgiftning, som ett exempel. Den yttre cellväggen av E. coli innehåller en molekyl som kallas lipopolysackarid (LPS), som känns igen av olika immunceller via Avgiftsliknande receptorer. Dessa celler aktiveras när de känner av LPS.

efter aktivering frigör immuncellerna en mängd signalmolekyler, inklusive pyrogena cytokiner. Termen ”pyrogen” indikerar att en molekyl kan utlösa ett feberrespons och cytokiner är en bred klass av peptidsignalmolekyler som används i immunsystemet.

två av dessa pyrogena cytokiner kallas interleukin-1 (IL-1) och IL-6. De reser genom blodomloppet tills de når en del av hjärnan som kallas hypotalamus. Där interagerar cytokinerna med endotelceller som fodrar hjärnblodkärlen och stimulerar en annan signalmolekyl som kallas cyklooxygenas-2 (COX-2). COX-2 katalyserar i sin tur produktionen av prostaglandin E2 (PGE2), som transporteras in i hjärnan.

PGE2 är huvudregulatorn för hjärnans feberrespons. När det binder till neuroner som uttrycker PGE2-receptorn, utlöser dessa neuroner det sympatiska immunsystemet för att frigöra noradrenalin. Noradrenalin ökar sedan termogenesen via brinnande brun fettvävnad och främjar vasokonstriktion, vilket ökar kroppstemperaturen.

farorna med Pyrogenexponering

under idealiska förhållanden försvagar feberresponsen invaderande patogener tillräckligt för att immunsystemet ska döda dem. En ökning av kroppstemperaturen är dock också farlig för våra egna celler, särskilt vid temperaturer över 105 F (40,5 C). Detta kan få proteiner i våra celler att denaturera, vilket leder till cellulär stress. Långvariga feber kan leda till uttorkning, anfall eller delirium. I extrema fall kan en allvarlig feber i slutändan leda till döden.

ett av problemen med externa pyrogener, såsom LPS (även kallad endotoxin), är att de kan vara närvarande i frånvaro av livskraftiga patogener. LPS är mycket värmestabil; som ett resultat kan många vanliga steriliseringsmetoder, såsom autoklavering eller torr värme, lämna tillräckligt intakta LPS bakom för att utlösa ett immunsvar.

LPS-kontaminering är ett betydande problem inom medicinska, farmaceutiska och biotekniksektorerna. Även i avsaknad av levande bakterier kan resterande LPS utlösa feber. Höga nivåer av förorening kan framkalla en allvarlig immunreaktion som kallas sepsis. Ungefär hälften av alla sepsispatienter kommer att fortsätta att uppleva septisk chock, som har en dödlighet på 30-45%.

som ett resultat av dessa risker regleras endotoxinnivåerna tätt av FDA. Dessa gränser beror på administreringsvägen. Till exempel måste parenteralt injicerade läkemedel innehålla mindre än 5 endotoxinenheter (EU) per kg kroppsvikt, medan intratekala läkemedel har en gräns på 0, 2 EU/kg. Medicintekniska produkter har en övre gräns på 20 EU/kg.

en effektiv, robust metod för att kvantifiera endotoxinförorening är limulus amebocytlysat (LAL) – analysen, som utnyttjar blod från hästskokrabben. Detta blod genomgår en koagulationsreaktion vid exponering för endotoxin, och graden av koagulation kan kvantifieras för att ge en mycket exakt uppskattning av endotoxinnivåer. Av denna anledning är Lal-analysen den rekommenderade endotoxintestningsmetoden av FDA.

Sammanfattningsvis är feberresponsen ett kraftfullt verktyg i människokroppens förmåga att bekämpa skadliga patogener. Men i fallet med endotoxinförorening kan feberresponsen fungera mot oss och vara potentiellt dödlig. Det är därför viktigt att Läkemedel och medicintekniska produkter testas noggrant för endotoxinnivåer för att säkerställa att de ligger inom säkra gränser.