KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

mechanismus účinku hlubších blahodárné účinky BiDil v léčbě srdečního selhání nebyla stanovena.

isosorbid dinitrát je vazodilatátor postihující jak tepny, tak žíly. Jeho dilatační vlastnosti jsou výsledkem uvolňování oxidu dusnatého a následné aktivace guanylylcyklázy a konečné relaxace hladkého svalstva cév.

Několik dobře kontrolovaných klinických studiích byly použity cvičení testování posoudit anti-anginózní účinnost chronicallydelivered dusičnany. Ve velké většině těchto studií nebyly účinné látky účinnější než placebo po 24 hodinách (nebo méně) kontinuální léčby. Pokusy překonat toleranci dusičnanů zvyšováním dávky, dokonce i na dávky daleko přesahující dávky používané akutně, trvale selhaly. Teprve poté, co dusičnany byly nepřítomné z těla po dobu několika hodin je reakce na dusičnany obnovena.

hydrochlorid hydralazinu je selektivní dilatátor hladkého svalstva arterií. Údaje na zvířatech naznačují, že hydralazin může také zmírnit toleranci k dusičnanům.

farmakodynamika

základ příznivých klinických účinků Bidilu není znám. V malé studii u pacientů s chronickým srdečním selháním podávány jednorázové dávky hydralazin 75 mg, 20 mg isosorbid dinitrát, a kombinace, kombinace vyvolala statisticky významný pokles plicní kapilární tlak v zaklínění ve srovnání s hydralazin sám. Zvýšení srdečního výdeje, průtoku krve ledvinami a průtoku krve končetinami při kombinaci však nebylo větší než u samotného hydralazinu. Po opakovaném podávání nebyla studována hemodynamická účinnost.

Farmakokinetika

Absorpce

BiDil

Po jedné 75 mg perorální dávky hydralazin plus 40 mg isosorbid dinitrát do 19 zdravých dospělých, maximální plazmatické koncentrace hydralazin (88 ng/mL/65 kg) a isosorbid dinitrát (76 ng/mL/65 kg) bylo dosaženo za 1 hodinu.

poločas byl asi 4 hodiny u hydralazinu a asi 2 hodiny u isosorbid dinitrátu. Maximální plazmatické koncentrace dvou aktivních metabolitů, isosorbid-2-mononitrát a isosorbid-5-mononitrát, byly 98 a 364 ng/mL/65 kg, na cca 2 hodiny. V současné době nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku potravy na biologickou dostupnost hydralazinu nebo isosorbid dinitrátu z tablet Bidilu.

Hydralazin Hydrochlorid,

Asi 2/3 50 mg dávky 14C-hydralazin-hydrochlorid podáván v želatinových kapslích byl zaujatý hypertoniků. U pacientů se srdečním selháním se průměrná absolutní biologická dostupnost jedné perorální dávky 75 mg hydralazinu pohybuje od 10 do 26%, s vyššími procenty v pomalých acetylátorech. Správa stupňující se dávky od 75 mg do 1000 mg třikrát denně městnavé srdeční selhání pacienti vedlo až k 9-násobné zvýšení dávkou normalizovaná AUC, což naznačuje non-lineární kinetika hydralazin, což pravděpodobně odráží saturovatelné při prvním průchodu játry.

isosorbid dinitrát

absorpce isosorbid dinitrátu z tablet po perorálním podání je téměř kompletní. Průměrná biologická dostupnost isosorbid dinitrát je asi 25%, ale je vysoce variabilní (10%-90%), protože first-pass metabolismus a zvyšuje postupně v průběhu chronické terapie. Sérové koncentrace dosahují maxima asi jednu hodinu po požití.

Distribuce

Hydralazin Hydrochlorid,

Po intravenózním podání hydralazin v dávce 0,3 mg/kg, v ustáleném stavu je distribuční objem u pacientů s městnavým srdečním selháním byla 2,2 L/kg.

isosorbid dinitrát

distribuční objem isosorbid dinitrátu je 2 až 4 L / kg. Asi 28% cirkulujícího isosorbid dinitrátu je vázáno na bílkoviny.

Za rovnovážných podmínek, isosorbid dinitrát výrazně hromadí v svalové tkáně (prsní) a žíly (povrchové), stěny vzhledem k současné plazmatické koncentrace.

metabolismus

hydralazin je metabolizován acetylací, oxidací kruhu a konjugací s endogenními sloučeninami včetně kyseliny pyrohroznové. Acetylace nastává převážně během prvního průchodu po perorálním podání, což vysvětluje závislost absolutní biologické dostupnosti na acetylačním fenotypu. Asi 50% pacientů jsou rychlé acetylátory a mají nižší expozici.

po perorálním podání hydralazinu jsou hlavními cirkulujícími metabolity hydralazin pyruvát hydrazon a methyltriazolophthalazin. Hydralazin je hlavní farmakologicky aktivní entitou; hydralazin pyruvát hydrazon má pouze minimální hypotenzní a tachykardickou aktivitu. Farmakologická aktivita methyltriazoloftalazinu nebyla stanovena. Hlavním identifikovaným metabolitem hydralazinu vylučovaného močí je acetylhydrazinoftalazinon.

Isosorbid dinitrát podléhá rozsáhlému first-pass metabolismu v játrech a je vylučována ve výši 2 až 4 L/minutu, s sérový poločas asi 1 hodinu. Isosorbid dinitrát, je clearance je především denitrifikace na 2-mononitrát (15 až 25%) a 5-mononitrát (75 až 85%). Oba metabolity mají biologickou aktivitu, zejména 5-mononitrát, který má celkový poločas přibližně 5 hodin. 5-mononitrát je vyklizena denitrifikace na isosorbide, glukuronidace 5-mononitrát glukuronidy, a denitrifikace/hydratace pro sorbitol. Zdá se, že 2-mononitrát se účastní stejných metabolických drah s poločasem přibližně 2 hodiny.

eliminace

hydralazin

metabolismus je hlavní cestou eliminace hydralazinu. Zanedbatelné množství nezměněného hydralazinu se vylučuje močí.

Isosorbid Dinitrát

Většina isosorbid dinitrát je vylučován ledvinami jako konjugované metabolity.

specifické populace

s přípravkem BiDil nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u zvláštních populací. Farmakokinetika u zvláštních populací je založena na jednotlivých složkách.

Geriatričtí pacienti

farmakokinetika hydralazinu a isosorbid dinitrátu samotného nebo v kombinaci nebyla stanovena u pacientů starších 65 let.

Pediatrických Pacientů

farmakokinetiku hydralazin a isosorbid dinitrát, samostatně nebo v kombinaci, nebyla stanovena u pacientů mladších 18 let.

pohlaví

neexistují žádné studie genderově závislých účinků hydralazinu. Ve studii jednorázové dávky s isosorbid dinitrát, ne pohlaví závislé rozdíly ve farmakokinetice isosorbid dinitrát a jeho mononitrate metabolity byly nalezeny.

porucha funkce ledvin

účinek poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku hydralazinu nebyl stanoven. Ve studii s 49 pacienty s hypertenzí na chronická terapie s hydralazin v denních dávkách 25-200 mg, denní dávka hydralazin v 19 pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5-28 mL/min) a u 17 pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >100 mL/min) za použití populační FARMAKOKINETIKY přístup neliší, což naznačuje, že není potřeba úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dialyzovatelnost hydralazinu nebyla stanovena. Ve třech studiích renální insuficience neovlivnila farmakokinetiku isosorbid dinitrátu. Dialýza není účinnou metodou pro odstranění isosorbid dinitrátu nebo jeho metabolitu isosorbid-5-mononitrátu z těla.

porucha funkce jater

účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku samotného hydralazinu nebyl stanoven. Koncentrace isosorbid dinitrátu se zvyšují u pacientů s cirhózou.

lékové interakce

s přípravkem BiDil nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie lékových interakcí.

hydralazin

podávání hydralazinu může zvýšit expozici řadě léků včetně beta-blokátorů. U zdravých mužů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka hydralazinu 50 mg a propranololu 1 mg / kg, se Cmax a AUC propranololu přibližně zdvojnásobily. U zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka hydralazinu 50 mg a metoprololu 100 mg, se Cmax a AUC metoprololu zvýšily o 50% a 30%. U preeklamptických žen zvýšily dvakrát denně dávky hydralazinu 25 mg a metoprololu 50 mg Cmax a AUC metoprololu o 90% a 40%.

u zdravých mužů, kterým byly podávány jednorázové perorální dávky hydralazinu 25 mg a lisinoprilu 20 mg nebo enalaprilu 20 mg, byly Cmax a AUC lisinoprilu zvýšeny o 30%, ale koncentrace enalaprilu nebyly ovlivněny.

Intravenózní podávání 0,2 mg/kg hydralazin HCl a 40 mg furosemidu u Japonských pacientů s městnavým srdečním selháním za následek 20% zvýšení clearance furosemid.

Isosorbid Dinitrát

vazodilatační účinky současně podávaných isosorbid dinitrát může být přísada do jiných vazodilatačních látek, včetně alkoholu.

jednorázové dávky 20 mg isosorbid dinitrát podáván zdravým dobrovolníkům po předčištění s 80 mg propranololu třikrát denně po dobu 48 hodin, což má za následek žádný vliv na farmakokinetiku isosorbid dinitrát a isosorbid-5-mononitrát.

Když se jeden 100 mg perorální dávky atenolol byl podáván 2 hodiny před isosorbid dinitrát na 10 mg žádné rozdíly ve farmakokinetice isosorbid dinitrát nebo jeho mononitrates byly pozorovány.

Klinické Studie

BiDil nebo kombinace isosorbid dinitrát a hydralazin-hydrochloridu byla studována ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích v 1,692 pacientů s mírným až závažným srdečním selháním (většinou NYHA třídy II a III) a jeden aktivní kontrolu procesu (vs. enalapril) v 804 pacientů. Následují výsledky zkoušek:

Placebo-Kontrolované Studii,

V multicentrické studii V-HeFT I kombinace hydralazinu a isosorbid dinitrát 75 mg/40 mg 4 krát denně (n=186), byla ve srovnání s placebem (n=273) u mužů s poruchou srdeční funkce a snížení tolerance cvičení (především NYHA třídy II a III) a na terapie s digitalisové glykosidy a diuretika. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl celkově významný rozdíl v mortalitě. Byl však trend upřednostňující hydralazin a isosorbid dinitrát, který byl při retrospektivní analýze způsoben účinkem u černochů (n=128). Přežití u bílých pacientů (n=324) bylo podobné u placeba a kombinované léčby.

Aktivní látkou Kontrolované Studii,

V druhé studii mortality, V-HeFT II, kombinace hydralazinu a isosorbid dinitrát 75 mg/40 mg 4 krát denně, byl ve srovnání s enalaprilem v 804 mužů s poruchou srdeční funkce a snížení tolerance cvičení (NYHA třídy II a III), a na terapii s digitalisové glykosidy a diuretika. Kombinace hydralazinu a isosorbid dinitrát byl horší než enalapril celkově, ale retrospektivní analýza ukázala, že rozdíl byl pozorován u bílé populace (n=574); nebyl v podstatě žádný rozdíl v černé populace (n=215).

na Základě těchto retrospektivních analýz naznačuje, vliv na přežití u pacientů černošské rasy, ale ukazuje málo důkazů o vliv v bílé populace, třetí studie byla provedena u černých pacientů se srdečním selháním.

placebem kontrolovaná studie

studie A-HeFT hodnotila bidil vs. placebo mezi 1,050 self-identifikoval černá pacientů (více než 95% NYHA třída III) na 169 center ve Spojených Státech. Všichni pacienti měli stabilní symptomatické srdeční selhání. Byli pacienti musí mít ejekční frakce levé komory ≤ 35% nebo levé komory vnitřní diastolický rozměr > 2,9 cm/m plus LVEF < 45%. Pacienti byli udržováni na stabilní základní terapii a randomizováni do skupiny léčené přípravkem BiDil (n=518) nebo placebem (n=532). Léčba přípravkem BiDil byla zahájena dávkou 20 mg isosorbid dinitrátu/37.5 mg hydrochloridu hydralazinu třikrát denně a titrováno na cílovou dávku 40/75 mg třikrát denně nebo na maximální tolerovanou dávku. Pacienti byli léčeni až 18 měsíců.

randomizované populace byl 60% pes, 1% NYHA třídy II, 95% NYHA třídy III a 4% NYHA IV. třídy, s průměrným věkem 57 let, a byl obecně léčeni standardní léčbou srdečního selhání, včetně diuretik (94%, téměř všechny kličková diuretika), beta-blokátory (87%), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I; 78%), blokátory receptorů angiotensinu II (o arb; 28%), buď ACE-I nebo ARB (93%), digitalisové glykosidy (62%) a antagonisté aldosteronu (39%).

primárním cílovým parametrem bylo složené skóre sestávající z mortality ze všech příčin, první hospitalizace pro srdeční selhání a odpovědí na dotazník Minnesota Living with Heart Failure. Studie byla ukončena předčasně, v střední doba sledování byla 12 měsíců, a to především z důvodu statisticky významný 43% snížení všech příčin mortality v BiDil-léčené skupině (p=0.012, viz Tabulka 2 a Obrázek 1). Primární endpoint byl také statisticky ve prospěch BiDil (p ≤ 0.021). Na BiDil-experimentální skupina také ukázala, 39% snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání (p<0.001; viz Tabulka 2 a Obrázek 2) a statisticky významné zlepšení v reakci na Minnesota Living se Srdečním Selháním dotazník, self-report pacientova funkčního stavu, na většině časových bodů (viz Obrázek 3). Pacienti v obou léčebných skupinách měli průměrné výchozí skóre dotazníku 51 (z možných 105).

Tabulka 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

	BiDil (N=518)	Placebo (N=532)	Hazard Ratio (95% CI)	P
Composite	-0.16±1.93	-0.47±2.04	–	0.021
All-cause mortality	6.2%	10.2%	0.57 (0.37, 0.89)	0.012
Hospitalizace pro srdeční selhání	16.4%	24.4%	0.61 (0.46, 0.80)	<0.001

Figure 1: „Kaplan-Meier Děj Čas-k-Smrti Všechny Příčiny v Černé Pacientů (HeFT)

& nbsp;
Figure 2: Kaplan-Meier Děj Dobu do První Hospitalizace pro Srdeční Selhání u Pacientů černošské rasy (HeFT)

Figure 3: Změnit v Minnesotě Žije S Srdeční Selhání Skóre

Účinky na přežití a hospitalizace pro srdeční selhání byla podobná u podskupin podle věku, pohlaví, základní onemocnění, a používat současně podávaných léků, jak je znázorněno na Obrázku 4.

Obrázekâ 4: Výsledky pro Demografické, Základní Léky a Charakteristické Podskupiny v Černé Patients (HeFT)

Pacienti léčeni BiDil v-HeFT studie náhodně měří krevní tlak v průměru 3/3 mm hg nižší než u pacientů užívajících placebo. Podíl rozdílu krevního tlaku na celkovém rozdílu ve výsledku není znám. To, zda hydralazin i isosorbid dinitrát přispívají k celkovému rozdílu ve výsledcích, nebylo ve výsledných studiích studováno. Isosorbid dinitrát a hydralazin nebyly systematicky studovány pro léčbu srdečního selhání jako samostatných činidel a ani jeden lék není indikován pro srdeční selhání.