Imunoterapie rakoviny a cesta kontrolního bodu PD-1/PD-L1
přehled
- inhibitory imunitního kontrolního bodu
- jaká je cesta PD-1/PD-L1?
- role PD-1/PD-L1 v rakovině
- Pomocí PD-1/PD-L1 a imunoterapie
- Kombinace imunoterapie
- Adoptivní T-buněčná terapie
Imunitní checkpoint inhibitory
Imunitní systém hraje důležitou roli v ochraně nás před onemocněním a zúčtování tělu vlastní nezdravé a nemocné buňky. T-buňky imunitního systému mají schopnost selektivně rozpoznat a zabít patogeny nebo nezdravé buňky, včetně nádorových buněk, organizuje koordinované imunitní odpověď včetně vrozené a adaptivní odpovědi.
Mnoho kontrolních bodů je zajistit buněk imunitního systému není omylem zničit zdravých buněk během imunitní reakce (známé jako autoimunitní reakce). Rakovinné buňky mohou využít tyto imunitní kontrolní body jako způsob, jak se vyhnout imunitní detekci a eliminaci.
Tím, že blokuje imunitní checkpoint proteiny, včetně PD-1, PD-L1 a CTLA-4, pomocí monoklonálních protilátek, imunitní systém může překonat rakovinu je schopnost odolávat imunitní reakce, a stimulují tělu vlastní mechanismy, které zůstávají účinné v jeho obranyschopnost proti rakovině.
jaká je cesta PD-1/PD-L1?
receptor PD-1 (programovaná buněčná smrt-1) je exprimován na povrchu aktivovaných T buněk. Jeho ligandy, PD-L1 a PD-L2, jsou exprimovány na povrchu dendritických buněk nebo makrofágů. PD-1 a PD-L1/PD-L2 patří do rodiny proteinů imunitního kontrolního bodu, které působí jako Ko-inhibiční faktory, které mohou zastavit nebo omezit vývoj odpovědi T buněk. Interakce PD-1 / PD-L1 zajišťuje, že imunitní systém je aktivován pouze ve vhodnou dobu, aby se minimalizovala možnost chronického autoimunitního zánětu.
role PD-1/PD-L1 v rakovině
Za normálních podmínek, imunitní systém provádí řadu kroků, které vedou k protinádorové imunitní odpovědi a rakoviny buněčné smrti, známý jako rakovina, imunita cycle1:
1. Nádorové buňky produkují mutované antigeny, které jsou zachyceny dendritickými buňkami
2. Dendritické buňky připravují T buňku nádorovým antigenem a stimulují aktivaci cytotoxických T buněk
3. Aktivované T buňky pak cestují do nádoru a infiltrují prostředí nádoru
4. Aktivované T buňky rozpoznávají a vážou se na rakovinné buňky
5. Vázané efektorové T buňky uvolňují cytotoxiny, které indukují apoptózu v jejich cílové rakovinné buňky
PD-1/PD-L1 dráhy představuje adaptivní imunitní odolnost mechanismus vyvíjený nádorové buňky v reakci na endogenní imunitní protinádorovou aktivitu. PD-L1 je nadměrně exprimován na nádorových buňkách nebo na netransformované buňky v nádoru microenvironment2. PD-L1 exprimovány na nádorových buňkách se váže na PD-1 receptorů na aktivovaných T buňkách, což vede k inhibici cytotoxické T buňky. Tyto deaktivované T buňky zůstávají inhibovány v mikroprostředí nádoru.
za použití PD-1/PD-L1 a imunoterapie
monoklonální protilátky proti PD-1 a PD-L1 se běžně používají, včetně:
- Nivolumab, anti-PD-1 lék vyvinutý firmou Bristol-Myers Squibb, který je schválen pro dříve léčených metastatického melanomu a skvamózního nemalobuněčného karcinomu plic.
- pembrolizumab, vyvinutý společností Merck, je schválen pro dříve léčený metastatický melanom.
existuje několik dalších možností imunoterapie, které se používají nebo se vyvíjejí.
Kombinace imunoterapie
účinnost imunitního checkpoint blokáda pomocí monoklonálních protilátek v léčbě rakoviny je pozoruhodné, ale ne všichni pacienti reagují na jednu terapii. Pro zvýšení a rozšíření protinádorové aktivity inhibice imunitního kontrolního bodu je dalším krokem kombinace látek se synergickými mechanismy účinku. Příkladem toho je úspěch kombinace blokády inhibice PD-1/PD-L1 s komplementárním inhibitorem checkpoint CTLA-4 u melanomu a nemalobuněčného karcinomu plic3.
Adoptivní T-buněčná terapie
Adoptivní T-buněčná terapie zahrnuje nejprve izolovat tumor-specifické T buňky od pacientů a pak rozšiřuje tyto ex vivo. Tumor-specifické T-buňky pak mohou být zavedeny do pacientů, aby jejich imunitní systém schopnost přemoci zbývající nádorové buňky.
T-buňky mohou být sklizeny buď z pacientova nádoru (tumor-infiltrující lymfocyty, TILs) nebo periferní krve (periferní krevní lymfocyty, PBLs). Specificita nádoru musí být indukována v PBLs buď expanzí specifickou pro antigen nebo genetickou inženýrství4. Po expanzi v kultuře mohou být T buňky specifické pro nádor znovu infuzovány do pacienta s rakovinou.
Další typ adoptivní buněčné terapie je AUTO T buněčné terapie, kde T buňky jsou navrženy tak, aby vyjádřit chimerická antigen receptory (CARs), který rozpoznat rakovinu-specifické antigeny. To znamená, že vědci mohou buňky připravit, aby rozpoznali a zabili nádorové buňky, které by jinak unikly imunitní detekci5.
CAR-T buňky a T buňky s upravenými TCR specifickými pro nádor vykazují protinádorovou aktivitu u některých solidních nádorů a hematologických maligních1.
1. Chen, D. a Mellman, i. onkologie splňuje imunologii: cyklus rakoviny a imunity. Imunita 39, 1-10 (2013).
2. Pardoll, D. M. blokáda imunitních kontrolních bodů v imunoterapii rakoviny. Nat Rev Rakovina, 12, 252-264 (2012).
3. Ott, P. A. a kol. (2017). Kombinovaná imunoterapie: cestovní mapa. Jaromír Jágr, 5: 16 (2017).
4. Perica, k., et al. Adoptivní imunoterapie T buněk pro rakovinu. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
Leave a Reply