Inmunoterapia para el cáncer y la vía de puntos de control PD-1/PD-L1
Descripción general
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- ¿Qué es la vía PD-1 / PD-L1?
- El papel de PD-1/PD-L1 en el cáncer
- Usando PD-1/PD-L1 e inmunoterapia
- Inmunoterapia combinada
- Terapia de células T adoptivas
Inhibidores de puntos de control inmunitario
El sistema inmunitario juega un papel importante en protegernos de enfermedades y limpiar el cuerpo sus propias células enfermas e insalubres. Las células T del sistema inmunitario tienen la capacidad de reconocer y matar selectivamente patógenos o células no saludables, incluidas las células cancerosas, orquestando una respuesta inmunitaria coordinada que incluye respuestas innatas y adaptativas.
Muchos puntos de control aseguran que las células del sistema inmunitario no destruyan por error las células sanas durante una respuesta inmunitaria (conocida como reacción autoinmune). Las células cancerosas pueden explotar estos puntos de control inmunitarios como una forma de evadir la detección y eliminación inmunitarias.
Al bloquear las proteínas de puntos de control inmunitario, como PD-1, PD-L1 y CTLA-4, con anticuerpos monoclonales, el sistema inmunitario puede superar la capacidad del cáncer para resistir las respuestas inmunitarias y estimular los propios mecanismos del cuerpo para que sigan siendo eficaces en sus defensas contra el cáncer.
¿Qué es la vía PD-1/PD-L1?
El receptor PD-1 (muerte celular programada-1) se expresa en la superficie de las células T activadas. Sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, se expresan en la superficie de células dendríticas o macrófagos. PD-1 y PD-L1/PD-L2 pertenecen a la familia de proteínas de puntos de control inmunitario que actúan como factores co-inhibitorios que pueden detener o limitar el desarrollo de la respuesta de las células T. La interacción PD-1/PD-L1 garantiza que el sistema inmunitario se active solo en el momento adecuado para minimizar la posibilidad de inflamación autoinmune crónica.
La función de PD-1/PD-L1 en el cáncer
En condiciones normales, el sistema inmunitario realiza una serie de pasos que conducen a una respuesta inmunitaria contra el cáncer y a la muerte de las células cancerosas, lo que se conoce como ciclo de inmunidad contra el cáncer 1:
1. Las células tumorales producen antígenos mutados que son capturados por células dendríticas
2. Las células dendríticas preparan las células T con antígeno tumoral y estimulan la activación de las células T citotóxicas
3. Las células T activadas viajan al tumor e infiltran el entorno tumoral
4. Las células T activadas reconocen y se unen a las células cancerosas
5. Las células T efectoras unidas liberan citotoxinas, que inducen apoptosis en sus células cancerosas diana
La vía PD-1/PD-L1 representa un mecanismo de resistencia inmunitaria adaptativa ejercido por las células tumorales en respuesta a la actividad antitumoral inmunitaria endógena. La PD-L1 está sobreexpresada en las células tumorales o en las células no transformadas del microambiente tumoral 2. PD-L1 expresado en las células tumorales se une a los receptores PD-1 en las células T activadas, lo que conduce a la inhibición de las células T citotóxicas. Estas células T desactivadas permanecen inhibidas en el microambiente tumoral.
Utilizando PD-1/PD-L1 e inmunoterapia
Las terapias de anticuerpos monoclonales contra PD-1 y PD-L1 se están utilizando de forma rutinaria, incluyendo:
- Nivolumab, un fármaco anti-PD-1 desarrollado por Bristol-Myers Squibb, que está aprobado para el melanoma metastásico y el cáncer de pulmón de células escamosas no pequeñas tratados previamente.
- El pembrolizumab, desarrollado por Merck, está aprobado para el melanoma metastásico tratado previamente.
Hay varias otras opciones de inmunoterapia que se están utilizando o en desarrollo.
Inmunoterapia combinada
La eficacia del bloqueo de puntos de control inmunitario con anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer es notable, pero no todos los pacientes responden a una sola terapia. Para mejorar y ampliar la actividad antitumoral de la inhibición de puntos de control inmunitarios, el siguiente paso es combinar agentes con mecanismos de acción sinérgicos. Un ejemplo de esto es el éxito de la combinación del bloqueo de inhibición de PD-1/PD-L1 con el inhibidor de punto de control complementario CTLA-4 en melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas3.
Terapia de células T adoptivas
La terapia de células T adoptivas consiste en aislar primero las células T específicas del tumor de los pacientes y luego expandirlas ex vivo. Luego, las células T específicas del tumor se pueden infundir en los pacientes para dar a su sistema inmunitario la capacidad de abrumar las células tumorales restantes.
Las células T se pueden extraer del tumor del paciente (linfocitos infiltrantes del tumor, TIL) o de la sangre periférica (linfocitos de sangre periférica, BLP). La especificidad tumoral se debe inducir en la BLP a través de la expansión específica del antígeno o la ingeniería genética4. Después de la expansión en el cultivo, las células T específicas del tumor se pueden volver a inyectar en el paciente de cáncer.
Otro tipo de terapia celular adoptiva es la terapia de células T con CAR, en la que las células T se diseñan para expresar receptores de antígenos quiméricos (CARs) que reconocen antígenos específicos del cáncer. Esto significa que los investigadores pueden preparar las células para reconocer y destruir células tumorales que de otro modo escaparían a la detección inmunológica5.
Las células CAR-T y las células T con RCT específicas para tumores diseñados muestran actividad antitumoral en algunos tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas1.
1. Chen, D. y Mellman, I. La oncología se encuentra con la inmunología: el ciclo de inmunidad al cáncer. Immunity 39, 1-10 (2013).
2. Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer, 12, 252-264 (2012).
3. Ott, P. A., et al. (2017). Inmunoterapia combinada: una hoja de ruta. J Inmunotransformación del cáncer, 5:16 (2017).
4. Perica, K., et al. Inmunoterapia adoptiva de células T para el cáncer. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
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