áttekintés

• immunellenőrző inhibitorok
• mi a PD-1/PD-L1 útvonal?
• a szerepe A PD-1/PD-L1 a rák
• A PD-1/PD-L1, valamint immunterápia
  • Kombinált immunterápia
  • Örökbefogadó T-sejt terápia

Immunrendszer checkpoint-gátlók

Az immunrendszer fontos szerepet játszik, hogy megvédjen minket a betegség, majd tisztul a szervezet saját egészségtelen, illetve beteg sejtek. Az immunrendszer T-sejtjei képesek szelektíven felismerni és megölni a kórokozókat vagy az egészségtelen sejteket, beleértve a rákos sejteket is, összehangolt immunválasz szervezésével, beleértve a veleszületett és adaptív válaszokat is.

számos ellenőrző pont biztosítja, hogy az immunrendszer sejtjei ne pusztítsák el tévesen az egészséges sejteket immunválasz során (autoimmun reakcióként ismert). A rákos sejtek ki tudják használni ezeket az immunellenőrző pontokat, hogy elkerüljék az immundetektálást és az eliminációt.

a monoklonális antitestekkel rendelkező immunproteinek-köztük a PD-1, PD-L1 és CTLA-4-blokkolásával az immunrendszer képes leküzdeni a rák azon képességét, hogy ellenálljon az immunválaszoknak, és stimulálja a szervezet saját mechanizmusait, hogy hatékony maradjon a rák elleni védekezésben.

mi a PD-1 / PD-L1 útvonal?

a PD-1 (programozott sejthalál-1) receptor az aktivált T-sejtek felületén expresszálódik. Ligandumai, a PD-L1 és a PD-L2 a dendritikus sejtek vagy makrofágok felszínén expresszálódnak. A PD-1 és a PD-L1 / PD-L2 az immunsejtek családjába tartoznak, amelyek együtt gátló tényezőként hatnak, amelyek megállíthatják vagy korlátozhatják a T-sejt válasz kialakulását. A PD-1/PD-L1 interakció biztosítja, hogy az immunrendszer csak a megfelelő időben aktiválódik a krónikus autoimmun gyulladás lehetőségének minimalizálása érdekében.

A PD-1/PD-L1 szerepe a rákban

normál körülmények között az immunrendszer egy sor olyan lépést hajt végre, amelyek rákellenes immunválaszhoz és ráksejt-halálhoz vezetnek, a rák immunitási ciklusa1:
1. A tumorsejtek mutált antigéneket termelnek, amelyeket a dendritikus sejtek
2 elfognak. A dendritikus sejtek tumorantigénnel prímelik a T-sejtet, és serkentik a citotoxikus T-sejtek aktiválódását
3. Az aktivált T-sejtek ezután eljutnak a tumorba és beszivárognak a tumorkörnyezetbe
4. Az aktivált T-sejtek felismerik és kötődnek a rákos sejtekhez
5. A kötött effektor T sejtek kiadás cytotoxins, ami rábírja az apoptózis a ráksejtekre

A PD-1/PD-L1 ösvény azt jelenti, hogy egy adaptív immunrendszer rezisztencia mechanizmus által kifejtett tumor sejtek válaszul endogén immunrendszer anti-tumor tevékenység. A PD-L1 túlexpresszálódik tumorsejteken vagy nem transzformált sejteken a tumor mikrokörnyezetében2. A tumorsejteken expresszált PD-L1 az aktivált T-sejtek PD-1 receptoraihoz kötődik, ami a citotoxikus T-sejtek gátlásához vezet. Ezek a deaktivált T-sejtek gátolva maradnak a tumor mikrokörnyezetében.

PD-1/PD-L1 és immunterápia alkalmazása

a PD-1 és PD-L1 elleni monoklonális antitest terápiákat rutinszerűen alkalmazzák, beleértve:

• Nivolumab, a Bristol-Myers Squibb által kifejlesztett anti-PD-1 gyógyszer, amelyet korábban kezelt metasztatikus melanoma és laphám nem kissejtes tüdőrák kezelésére hagytak jóvá.
• A Merck által kifejlesztett Pembrolizumab korábban kezelt metasztatikus melanoma kezelésére engedélyezett.

számos más immunterápiás lehetőség is alkalmazható vagy fejlesztés alatt áll.

kombinált immunterápia

a monoklonális antitestekkel végzett immunellenőrzési blokád hatékonysága a rákkezelésben figyelemre méltó, de nem minden beteg reagál egyetlen terápiára. Az immun-checkpoint gátlás daganatellenes aktivitásának fokozására és szélesítésére a következő lépés a hatóanyagok szinergikus hatásmechanizmusokkal történő kombinálása. Erre példa a PD-1/PD-L1 gátlási elzáródás kombinációjának sikere a komplementer checkpoint inhibitor CTLA-4-gyel melanomában és nem kissejtes tüdőrákban3.

örökbefogadó T-sejt terápia

az örökbefogadó T-sejt terápia magában foglalja a tumorspecifikus T-sejtek első izolálását a betegektől, majd kiterjeszti ezeket az ex vivo-t. A tumorspecifikus T-sejteket ezután be lehet adni a betegeknek, hogy immunrendszerük képes legyen túlterhelni a fennmaradó tumorsejteket.

A T-sejteket a beteg tumorából (tumor-infiltráló limfociták, TILs) vagy perifériás vérből (perifériás vér limfociták, PBLs) lehet betakarítani. A Tumor specificitását pbls-ben kell indukálni antigénspecifikus expanzió vagy genetikai engineering4 révén. A tenyészetben történő terjeszkedés után a tumorspecifikus T-sejtek újra felhasználhatók a rákos betegbe.

az örökbefogadó sejtterápia másik típusa A CAR T sejtterápia, ahol a T-sejteket a rákspecifikus antigéneket felismerő kiméra antigénreceptorok (autók) kifejezésére tervezték. Ez azt jelenti, hogy a kutatók képesek a sejteket olyan tumorsejtek felismerésére és elpusztítására, amelyek egyébként elkerülnék az immundetekciót5.

CAR – T-sejtek és T-sejtek tumorspecifikus tumorspecifikus TCR-kkel egyes szilárd daganatokban és hematológiai malignusokban daganatellenes aktivitást mutatnak1.

1. Chen, D. és Mellman, I. onkológiai találkozik immunológia: a rák-immunitás ciklus. Mentelmi jog 39, 1-10 (2013).

2. Pardoll, D. M. a rákos immunterápia immunellenőrző pontjainak blokádja. Nat Rev Rák, 12, 252-264 (2012).

3. Ott, P. A., et al. (2017). Kombinált immunterápia: útiterv. J Immunother Cancer, 5: 16 (2017).

4. Perica, K., et al. Örökbefogadó T-sejt immunterápia a rák számára. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).

5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).

Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies. Alexa Fluor® dye conjugates contain(s) technology licensed to Abcam by Life Technologies.