L’immunothérapie du cancer et la voie des points de contrôle PD-1/PD-L1
Aperçu
- Inhibiteurs des points de contrôle immunitaires
- Qu’est-ce que la voie PD-1/PD-L1?
- Le rôle de PD-1 / PD-L1 dans le cancer
- En utilisant PD-1 / PD-L1 et l’immunothérapie
- Immunothérapie combinée
- Thérapie par lymphocytes T adoptifs
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
Le système immunitaire joue un rôle important dans la protection contre la maladie et l’élimination les cellules malsaines et malades du corps. Les lymphocytes T du système immunitaire ont la capacité de reconnaître et de tuer sélectivement des agents pathogènes ou des cellules malsaines, y compris des cellules cancéreuses, en orchestrant une réponse immunitaire coordonnée comprenant des réponses innées et adaptatives.
De nombreux points de contrôle garantissent que les cellules du système immunitaire ne détruisent pas par erreur les cellules saines lors d’une réponse immunitaire (appelée réaction auto-immune). Les cellules cancéreuses peuvent exploiter ces points de contrôle immunitaires pour échapper à la détection et à l’élimination immunitaires.
En bloquant les protéines de points de contrôle immunitaires, y compris PD-1, PD-L1 et CTLA-4, avec des anticorps monoclonaux, le système immunitaire peut surmonter la capacité du cancer à résister aux réponses immunitaires et stimuler les propres mécanismes de l’organisme pour rester efficaces dans ses défenses contre le cancer.
Qu’est-ce que la voie PD-1/PD-L1 ?
Le récepteur PD-1 (mort cellulaire programmée-1) est exprimé à la surface des lymphocytes T activés. Ses ligands, PD-L1 et PD-L2, sont exprimés à la surface des cellules dendritiques ou des macrophages. PD-1 et PD-L1 / PD-L2 appartiennent à la famille des protéines de points de contrôle immunitaires qui agissent comme des facteurs co-inhibiteurs pouvant arrêter ou limiter le développement de la réponse des lymphocytes T. L’interaction PD-1 / PD-L1 garantit que le système immunitaire n’est activé qu’au moment approprié afin de minimiser la possibilité d’inflammation auto-immune chronique.
Le rôle de PD-1 / PD-L1 dans le cancer
Dans des conditions normales, le système immunitaire effectue une série d’étapes qui conduisent à une réponse immunitaire anticancéreuse et à la mort des cellules cancéreuses, connue sous le nom de cycle d’immunité cancéreuse1:
1. Les cellules tumorales produisent des antigènes mutés qui sont capturés par les cellules dendritiques
2. Les cellules dendritiques amorcent les lymphocytes T avec l’antigène tumoral et stimulent l’activation des lymphocytes T cytotoxiques
3. Les lymphocytes T activés se déplacent ensuite vers la tumeur et infiltrent l’environnement tumoral
4. Les lymphocytes T activés reconnaissent et se lient aux cellules cancéreuses
5. Les cellules T effectrices liées libèrent des cytotoxines, qui induisent une apoptose dans leurs cellules cancéreuses cibles
La voie PD-1 / PD-L1 représente un mécanisme de résistance immunitaire adaptative exercé par les cellules tumorales en réponse à une activité antitumorale immunitaire endogène. La PD-L1 est surexprimée sur des cellules tumorales ou sur des cellules non transformées dans le microenvironnement tumoral2. Le PD-L1 exprimé sur les cellules tumorales se lie aux récepteurs PD-1 sur les lymphocytes T activés, ce qui conduit à l’inhibition des lymphocytes T cytotoxiques. Ces lymphocytes T désactivés restent inhibés dans le microenvironnement tumoral.
L’utilisation de PD-1 /PD-L1 et l’immunothérapie
Des thérapies par anticorps monoclonaux contre PD-1 et PD-L1 sont couramment utilisées, notamment:
- Nivolumab, un médicament anti-PD-1 développé par Bristol-Myers Squibb, qui est approuvé pour le mélanome métastatique précédemment traité et le cancer du poumon non à petites cellules squameux.
- Le pembrolizumab, développé par Merck, est approuvé pour le mélanome métastatique précédemment traité.
Plusieurs autres options d’immunothérapie sont utilisées ou en développement.
Immunothérapie combinée
L’efficacité du blocage du point de contrôle immunitaire avec des anticorps monoclonaux dans le traitement du cancer est remarquable, mais tous les patients ne répondent pas à un seul traitement. Pour améliorer et élargir l’activité antitumorale de l’inhibition du point de contrôle immunitaire, l’étape suivante consiste à combiner des agents avec des mécanismes d’action synergiques. Un exemple de ceci est le succès de la combinaison du blocage de l’inhibition PD-1 / PD-L1 avec l’inhibiteur de point de contrôle complémentaire CTLA-4 dans le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules 3.
Thérapie par lymphocytes T adoptifs
La thérapie par lymphocytes T adoptifs consiste d’abord à isoler des lymphocytes T spécifiques à une tumeur des patients, puis à les étendre ex vivo. Les lymphocytes T spécifiques à la tumeur peuvent ensuite être perfusés chez les patients pour donner à leur système immunitaire la capacité de submerger les cellules tumorales restantes.
Les lymphocytes T peuvent être prélevés soit dans la tumeur du patient (lymphocytes infiltrant la tumeur, TILs), soit dans le sang périphérique (lymphocytes du sang périphérique, PBL). La spécificité tumorale doit être induite dans les PLB soit par expansion spécifique à l’antigène, soit par ingénierie génétique4. Après expansion de la culture, les lymphocytes T spécifiques à la tumeur peuvent être réinfusés dans le patient cancéreux.
Un autre type de thérapie cellulaire adoptive est la thérapie par cellules T CAR, où les cellules T sont conçues pour exprimer des récepteurs d’antigènes chimériques (CARS) qui reconnaissent les antigènes spécifiques au cancer. Cela signifie que les chercheurs peuvent amorcer les cellules pour reconnaître et tuer les cellules tumorales qui échapperaient autrement à la détection immunitaire5.
Les cellules CAR-T et les cellules T avec des TCR spécifiques aux tumeurs modifiées montrent une activité antitumorale dans certaines tumeurs solides et des tumeurs hématologiques1.
1. Chen, D. et Mellman, I. L’oncologie rencontre l’immunologie: le cycle cancer-immunité. Immunité 39, 1-10 (2013).
2. Pardoll, D.M. Le blocus des points de contrôle immunitaires en immunothérapie du cancer. Cancer Nat Rev, 12, 252-264 (2012).
3. Ott, P.A., et coll. (2017). Immunothérapie combinée: une feuille de route. J Immunother Cancer, 5:16 (2017).
4. Perica, K., et al. Immunothérapie à cellules T adoptives pour le cancer. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
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