oversigt

• immun kontrolpunkthæmmere
• hvad er PD-1 / PD-L1-vejen?
• PD-1/PD-L1 ‘ s rolle i kræft
• brug af PD-1/PD-L1 og immunterapi
  • Kombinationsimmunterapi
  • adoptiv T-celleterapi

Immunkontrolhæmmere

immunsystemet spiller en vigtig rolle i behandlingen af beskytte os mod sygdom og rydde kroppens egne usunde og skrantende celler. Immunsystemets T-celler har en evne til selektivt at genkende og dræbe patogener eller usunde celler, herunder kræftceller, ved at orkestrere et koordineret immunrespons inklusive medfødte og adaptive reaktioner.

mange kontrolpunkter sikrer, at immunsystemets celler ikke fejlagtigt ødelægger sunde celler under et immunrespons (kendt som en autoimmun reaktion). Kræftceller kan udnytte disse immunkontrolpunkter som en måde at undgå immunpåvisning og eliminering.

ved at blokere immunkontrolproteiner, herunder PD-1, PD-L1 og CTLA-4, med monoklonale antistoffer, kan immunsystemet overvinde kræftens evne til at modstå immunresponserne og stimulere kroppens egne mekanismer til at forblive effektive i dets forsvar mod kræft.

hvad er PD-1 / PD-L1-vejen?

PD-1 (programmeret celledød-1) receptor udtrykkes på overfladen af aktiverede T-celler. Dens ligander, PD-L1 og PD-L2, udtrykkes på overfladen af dendritiske celler eller makrofager. PD-1 og PD-L1/PD-L2 hører til familien af immunkontrolproteiner, der fungerer som co-hæmmende faktorer, der kan standse eller begrænse udviklingen af T-celleresponsen. PD-1 / PD-L1-interaktionen sikrer, at immunsystemet kun aktiveres på det passende tidspunkt for at minimere muligheden for kronisk autoimmun betændelse.

PD-1 / PD-L1 ‘ s rolle i kræft

under normale forhold udfører immunsystemet en række trin, der fører til et anticancerimmunrespons og kræftcelledød, kendt som kræftimmunitetscyklus1:
1. Tumorceller producerer muterede antigener, der fanges af dendritiske celler
2. De dendritiske celler primerer T-celle med tumorantigen og stimulerer aktiveringen af cytotoksiske T-celler
3. Aktiverede T-celler rejser derefter til tumoren og infiltrerer tumormiljøet
4. De aktiverede T-celler genkender og binder sig til kræftcellerne
5. De bundne effektor – T-celler frigiver cytotoksiner, som inducerer apoptose i deres målkræftceller

PD-1/PD-L1-vejen repræsenterer en adaptiv immunresistensmekanisme udøvet af tumorceller som reaktion på endogen immun-antitumoraktivitet. PD-L1 er overudtrykt på tumorceller eller på ikke-transformerede celler i tumormikromiljøet2. PD-L1 udtrykt på tumorcellerne binder til PD-1-receptorer på de aktiverede T-celler, hvilket fører til inhibering af de cytotoksiske T-celler. Disse deaktiverede T-celler forbliver hæmmet i tumormikromiljøet.

anvendelse af PD-1/PD-L1 og immunterapi

monoklonale antistofterapier mod PD-1 og PD-L1 anvendes rutinemæssigt, herunder: Nivolumab, et anti-PD-1 lægemiddel udviklet af Bristol-Myers, som er godkendt til tidligere behandlet metastatisk melanom og pladeformet ikke-småcellet lungekræft. udviklet af Merck er godkendt til tidligere behandlet metastatisk melanom.

der er flere andre immunterapi muligheder, der anvendes eller under udvikling.

kombinationsimmunterapi

effektiviteten af immunkontrolblokaden med monoklonale antistoffer i kræftbehandling er bemærkelsesværdig, men ikke alle patienter reagerer på en enkelt terapi. For at forbedre og udvide antitumoraktiviteten af immunkontrolinhibering er det næste trin at kombinere midler med synergistiske virkningsmekanismer. Et eksempel på dette er succesen med kombinationen af PD-1 / PD-L1-inhiberingsblokering med komplementær kontrolpunkthæmmer CTLA-4 i melanom og ikke-småcellet lungekræft3.

adoptiv T-celleterapi

adoptiv T-celleterapi involverer først isolering af tumorspecifikke T-celler fra patienter og derefter udvidelse af disse tidligere vivo. De tumorspecifikke T-celler kan derefter infunderes i patienter for at give deres immunsystem evnen til at overvælde resterende tumorceller.

T-celler kan høstes enten fra patientens tumor (tumorinfiltrerende lymfocytter, TILs) eller perifert blod (perifere blodlymfocytter, PBLs). Tumorspecificitet skal induceres i PBLs enten gennem antigenspecifik ekspansion eller genetisk teknik4. Efter ekspansion i kultur kan tumorspecifikke T-celler genopfyldes i kræftpatienten.

en anden type adoptivcelleterapi er CAR T-celleterapi, hvor T-celler er konstrueret til at udtrykke kimære antigenreceptorer (CARs), der genkender kræftspecifikke antigener. Dette betyder, at forskere kan prime cellerne til at genkende og dræbe tumorceller, der ellers ville undslippe immun detektion5.

CAR-T-celler og T-celler med Konstrueret tumorspecifikke TCR ‘ er viser antitumoraktivitet i nogle faste tumorer og hæmatologiske maligneter1.

1. Chen, D. og Mellman, I. onkologi møder immunologi: kræft-immunitetscyklussen. Immunitet 39, 1-10 (2013).

2. Pardoll, D. M. blokaden af immunkontrolpunkter i cancerimmunterapi. Nat Rev Kræft, 12, 252-264 (2012).

3. Ott, P. A., et al. (2017). Kombinationsimmunterapi: en køreplan. J Immunanden Kræft, 5: 16 (2017).

4. Perica, K., Et Al. Adoptiv T-celle immunterapi til kræft. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).

5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).

Alexa Fluor® is a registered trademark of Life Technologies. Alexa Fluor® dye conjugates contain(s) technology licensed to Abcam by Life Technologies.