Krebsimmuntherapie und der PD-1/PD-L1-Checkpoint-Signalweg
Übersicht
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Was ist der PD-1/PD-L1-Signalweg?
- Die Rolle von PD-1/PD-L1 bei Krebs
- Mit PD-1/PD-L1 und Immuntherapie
- Kombinationsimmuntherapie
- Adoptive T-Zelltherapie
Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle, um uns vor Krankheiten zu schützen und die Abwehrkräfte des Körpers zu eigene ungesunde und kranke Zellen. Die T-Zellen des Immunsystems haben die Fähigkeit, Krankheitserreger oder ungesunde Zellen, einschließlich Krebszellen, selektiv zu erkennen und abzutöten, indem sie eine koordinierte Immunantwort einschließlich angeborener und adaptiver Reaktionen orchestrieren.
Viele Checkpoints stellen sicher, dass die Zellen des Immunsystems während einer Immunantwort (bekannt als Autoimmunreaktion) nicht fälschlicherweise gesunde Zellen zerstören. Krebszellen können diese Immun-Checkpoints ausnutzen, um der Erkennung und Eliminierung des Immunsystems zu entgehen.
Durch die Blockierung von Immun-Checkpoint-Proteinen, einschließlich PD-1, PD-L1 und CTLA-4, mit monoklonalen Antikörpern kann das Immunsystem die Fähigkeit von Krebs überwinden, den Immunantworten zu widerstehen und die körpereigenen Mechanismen zu stimulieren, um bei der Abwehr von Krebs wirksam zu bleiben.
Was ist der PD-1/PD-L1-Signalweg?
Der PD-1-Rezeptor (programmierter Zelltod-1) wird auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen exprimiert. Seine Liganden PD-L1 und PD-L2 werden auf der Oberfläche von dendritischen Zellen oder Makrophagen exprimiert. PD-1 und PD-L1 / PD-L2 gehören zur Familie der Immun-Checkpoint-Proteine, die als co-inhibitorische Faktoren wirken, die die Entwicklung der T-Zell-Antwort stoppen oder begrenzen können. Die PD-1 / PD-L1-Interaktion stellt sicher, dass das Immunsystem nur zum richtigen Zeitpunkt aktiviert wird, um die Möglichkeit einer chronischen Autoimmunentzündung zu minimieren.
Die Rolle von PD-1/PD-L1 bei Krebs
Unter normalen Bedingungen führt das Immunsystem eine Reihe von Schritten durch, die zu einer Immunantwort gegen Krebs und zum Tod von Krebszellen führen, bekannt als Krebsimmunitätszyklus1:
1. Tumorzellen produzieren mutierte Antigene, die von dendritischen Zellen eingefangen werden
2. Die dendritischen Zellen prime T-Zelle mit Tumorantigen und stimulieren die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen
3. Aktivierte T-Zellen wandern dann zum Tumor und infiltrieren die Tumorumgebung
4. Die aktivierten T-Zellen erkennen und binden an die Krebszellen
5. Die gebundenen Effektor-T-Zellen setzen Zytotoxine frei, die Apoptose in ihren Zielkrebszellen induzieren
Der PD-1 / PD-L1-Signalweg stellt einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der von Tumorzellen als Reaktion auf endogene Immun-Antitumoraktivität ausgeübt wird. PD-L1 wird auf Tumorzellen oder auf nicht transformierten Zellen in der Tumormikroumgebung überexprimiert2. PD-L1, das auf den Tumorzellen exprimiert wird, bindet an PD-1-Rezeptoren auf den aktivierten T-Zellen, was zur Hemmung der zytotoxischen T-Zellen führt. Diese deaktivierten T-Zellen bleiben in der Tumormikroumgebung gehemmt.
Mit PD-1/PD-L1 und Immuntherapie
Monoklonale Antikörpertherapien gegen PD-1 und PD-L1 werden routinemäßig eingesetzt, einschließlich:
- Nivolumab, ein von Bristol-Myers Squibb entwickeltes Anti-PD-1-Medikament, das für vorbehandeltes metastasiertes Melanom und plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs zugelassen ist.
- Pembrolizumab, das von Merck entwickelt wurde, ist für zuvor behandeltes metastasiertes Melanom zugelassen.
Es gibt mehrere andere Immuntherapieoptionen, die verwendet werden oder sich in der Entwicklung befinden.
Kombinationsimmuntherapie
Die Effizienz der Immun-Checkpoint-Blockade mit monoklonalen Antikörpern bei der Krebsbehandlung ist bemerkenswert, aber nicht alle Patienten sprechen auf eine einzige Therapie an. Um die Antitumoraktivität der Immun-Checkpoint-Hemmung zu verbessern und zu erweitern, wird der nächste Schritt die Kombination von Wirkstoffen mit synergistischen Wirkmechanismen sein. Ein Beispiel hierfür ist der Erfolg der Kombination der PD-1/PD-L1-Hemmblockade mit dem komplementären Checkpoint-Inhibitor CTLA-4 bei Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs3.
Adoptive T-Zelltherapie
Bei der adoptiven T-Zelltherapie werden zunächst tumorspezifische T-Zellen von Patienten isoliert und dann ex vivo erweitert. Die tumorspezifischen T-Zellen können dann in Patienten infundiert werden, um ihrem Immunsystem die Fähigkeit zu geben, verbleibende Tumorzellen zu überwältigen.
T-Zellen können entweder aus dem Tumor des Patienten (tumorinfiltrierende Lymphozyten, TILs) oder peripherem Blut (periphere Blutlymphozyten, PBLs) gewonnen werden. Die Tumorspezifität muss bei PBLs entweder durch antigenspezifische Expansion oder durch genetisches Engineering induziert4 werden. Nach der Expansion in Kultur können tumorspezifische T-Zellen in den Krebspatienten reinfundiert werden.
Eine andere Art der adoptiven Zelltherapie ist die CAR-T-Zelltherapie, bei der T-Zellen so konstruiert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, die krebsspezifische Antigene erkennen. Dies bedeutet, dass die Forscher die Zellen darauf vorbereiten können, Tumorzellen zu erkennen und abzutöten, die sich sonst der Immundetektion entziehen würden5.
CAR-T-Zellen und T-Zellen mit manipulierten tumorspezifischen TCRs zeigen Antitumoraktivität in einigen soliden Tumoren und hämatologischen Malignitäten1.
1. Chen, D. und Mellman, I. Onkologie trifft Immunologie: der Krebs-Immunitätszyklus. Immunität 39, 1-10 (2013).
2. Pardoll, D.M. Die Blockade von Immun-Checkpoints in der Krebsimmuntherapie. Nat Rev Krebs, 12, 252-264 (2012).
3. Ott, P.A., et al. (2017). Kombinationsimmuntherapie: eine Straßenkarte. J Immunotherm, 5:16 (2017).
4. In: Perica, K., et al. Adoptive T-Zell-Immuntherapie bei Krebs. Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
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