BiDil
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción
El mecanismo de acción subyacente a los efectos beneficiosos de BiDil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca no se ha establecido.
El dinitrato de isosorbida es un vasodilatador que afecta tanto a las arterias como a las venas. Sus propiedades dilatadoras son el resultado de la liberación de óxido nítrico y la posterior activación de la guanilil ciclasa, y la relajación final del músculo liso vascular.
Varios ensayos clínicos bien controlados han utilizado pruebas de esfuerzo para evaluar la eficacia antianginosa de los nitratos entregados crónicamente. En la gran mayoría de estos ensayos, los fármacos activos no fueron más eficaces que el placebo después de 24 horas (o menos) de tratamiento continuo. Los intentos de superar la tolerancia a los nitratos mediante la escalada de dosis, incluso a dosis muy superiores a las que se utilizan de forma aguda, han fracasado sistemáticamente. Solo después de que los nitratos han estado ausentes del cuerpo durante varias horas, se restaura la respuesta a los nitratos.
El clorhidrato de hidralazina es un dilatador selectivo del músculo liso arterial. Los datos en animales sugieren que la hidralazina también puede mitigar la tolerancia a los nitratos.
Farmacodinámica
Se desconoce la base de los efectos clínicos beneficiosos de BiDil. En un estudio pequeño de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica a los que se administraron dosis únicas de hidralazina 75 mg, dinitrato de isosorbida 20 mg y la combinación, la combinación provocó una disminución estadísticamente significativa de la presión de cuña capilar pulmonar en comparación con la hidralazina sola. Sin embargo, el aumento del gasto cardíaco, el flujo sanguíneo renal y el flujo sanguíneo de las extremidades con la combinación no fue mayor que con la hidralazina sola. No hay estudio de los efectos hemodinámicos tras dosis múltiples.
Farmacocinética
Absorción
BiDil
Tras una dosis oral única de 75 mg de hidralazina más 40 mg de dinitrato de isosorbida a 19 adultos sanos, se alcanzaron las concentraciones plasmáticas máximas de hidralazina (88 ng/ml/65 kg) y dinitrato de isosorbida (76 ng/ml / 65 kg) en 1 hora.
Las semividas fueron de aproximadamente 4 horas para la hidralazina y de aproximadamente 2 horas para el dinitrato de isosorbida. Las concentraciones plasmáticas máximas de los dos metabolitos activos, isosorbida-2-mononitrato e isosorbida-5-mononitrato, fueron de 98 y 364 ng/ml/65 kg, respectivamente, aproximadamente a las 2 horas. Actualmente no se dispone de información sobre el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de hidralazina o dinitrato de isosorbida de los comprimidos de BiDil.
Hidrocloruro de hidralazina
Aproximadamente 2/3 de una dosis de 50 mg de hidrocloruro de 14C-hidralazina administrada en cápsulas de gelatina se absorbieron en sujetos hipertensos. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la biodisponibilidad absoluta media de una dosis oral única de 75 mg de hidralazina varía del 10 al 26%, con los porcentajes más altos en acetiladores lentos. La administración de dosis que aumentaban de 75 mg a 1000 mg tres veces al día a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva produjo un aumento de hasta 9 veces en el AUC normalizado de la dosis, lo que indica una cinética no lineal de la hidralazina, probablemente reflejando un metabolismo saturable de primer paso.
Dinitrato de isosorbida
La absorción de dinitrato de isosorbida de las tabletas después de la dosificación oral está casi completa. La biodisponibilidad promedio del dinitrato de isosorbida es de aproximadamente 25%, pero es altamente variable (10-90%) debido al metabolismo de primer paso, y aumenta progresivamente durante el tratamiento crónico. Las concentraciones séricas alcanzan su máximo aproximadamente una hora después de la ingestión.Distribución
Distribución
Hidrocloruro de hidralazina
Tras la administración intravenosa de hidralazina en una dosis de 0,3 mg/kg, el volumen de distribución en estado estacionario en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva fue de 2,2 L / kg.
Dinitrato de isosorbida
El volumen de distribución del dinitrato de isosorbida es de 2 a 4 L / kg. Aproximadamente el 28% del dinitrato de isosorbida circulante se une a proteínas.
En condiciones de estado estacionario, el dinitrato de isosorbida se acumula significativamente en la pared muscular (pectoral) y venosa (safena) en relación con las concentraciones plasmáticas simultáneas.
Metabolismo
La hidralazina se metaboliza por acetilación, oxidación de anillos y conjugación con compuestos endógenos, incluido el ácido pirúvico. La acetilación ocurre predominantemente durante el primer paso después de la administración oral, lo que explica la dependencia de la biodisponibilidad absoluta del fenotipo acetilante. Aproximadamente el 50% de los pacientes son acetiladores rápidos y tienen una exposición menor.
Tras la administración oral de hidralazina, los principales metabolitos circulantes son hidralazina piruvato hidrazona y metiltriazoloftalazina. La hidralazina es la principal entidad farmacológicamente activa; la hidralazina piruvato hidrazona tiene una actividad hipotensora y taquicárdica mínima. No se ha determinado la actividad farmacológica de la metiltriazoloftalazina. El principal metabolito identificado de la hidralazina excretada en orina es la acetilhidrazinoftalazinona.
El dinitrato de isosorbida sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado y se elimina a una velocidad de 2 a 4 L/minuto con una semivida sérica de aproximadamente 1 hora. El aclaramiento del dinitrato de isosorbida es principalmente por desnitración al 2-mononitrato (15 a 25%) y al 5-mononitrato (75 a 85%). Ambos metabolitos tienen actividad biológica, especialmente el 5-mononitrato, que tiene una semivida global de aproximadamente 5 horas. El 5-mononitrato se elimina por desnitrificación a isosorbida, glucuronidación a glucurónidos de 5-mononitrato y por desnitrificación/hidratación a sorbitol. El 2-mononitrato parece participar en las mismas vías metabólicas con una semivida de aproximadamente 2 horas.Eliminación
Eliminación
Hidralazina
El metabolismo es la principal vía de eliminación de la hidralazina. En la orina se excretan cantidades insignificantes de hidralazina inalterada.
Dinitrato de isosorbida
La mayor parte del dinitrato de isosorbida se elimina por vía renal como metabolitos conjugados.
Poblaciones específicas
No se han realizado estudios farmacocinéticos con BiDil en poblaciones especiales. La farmacocinética en poblaciones especiales se basa en componentes individuales.
Pacientes geriátricos
No se ha determinado la farmacocinética de la hidralazina y el dinitrato de isosorbida, solos o en combinación, en pacientes mayores de 65 años de edad.
Pacientes pediátricos
No se ha determinado la farmacocinética de la hidralazina y el dinitrato de isosorbida, solos o en combinación, en pacientes menores de 18 años.
Género
No hay estudios de efectos dependientes del género con la hidralazina. En un estudio de dosis única con dinitrato de isosorbida, no se encontraron diferencias dependientes del sexo en la farmacocinética del dinitrato de isosorbida y sus metabolitos de mononitrato.
Insuficiencia renal
No se ha determinado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la hidralazina. En un estudio con 49 pacientes hipertensos en tratamiento crónico con hidralazina a dosis diarias de 25-200 mg, la dosis diaria de hidralazina en 19 sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5-28 ml/min) y en 17 sujetos con función renal normal (aclaramiento de creatinina >100 ml/min) utilizando un enfoque farmacocinético poblacional no fue diferente, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se ha determinado la dializabilidad de la hidralazina. En tres estudios, la insuficiencia renal no afectó a la farmacocinética del dinitrato de isosorbida. La diálisis no es un método eficaz para eliminar el dinitrato de isosorbida o su metabolito isosorbida-5-mononitrato del cuerpo.
Insuficiencia hepática
No se ha determinado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la hidralazina en monoterapia. Las concentraciones de dinitrato de isosorbida aumentan en pacientes con cirrosis.
Interacciones farmacológicas
No se realizaron estudios farmacocinéticos de interacciones farmacológicas con BiDil.
Hidralazina
La administración de hidralazina puede aumentar la exposición a una serie de medicamentos, incluidos los betabloqueantes. En varones sanos a los que se administró una dosis oral única de 50 mg de hidralazina y 1 mg/kg de propranolol, la Cmax y el AUC del propranolol se duplicaron aproximadamente. En sujetos sanos a los que se administró una dosis oral única de 50 mg de hidralazina y 100 mg de metoprolol, la Cmax y el AUC de metoprolol aumentaron un 50% y un 30%, respectivamente. En mujeres preeclampticas, las dosis de 25 mg de hidralazina y 50 mg de metoprolol dos veces al día aumentaron la Cmax y el AUC de metoprolol en un 90% y un 40%, respectivamente.
En varones sanos a los que se administraron dosis orales únicas de 25 mg de hidralazina y 20 mg de lisinopril o 20 mg de enalapril, la Cmax y el AUC de lisinopril aumentaron un 30% cada uno, pero las concentraciones de enalapril no se vieron afectadas.
La administración conjunta intravenosa de 0,2 mg/kg de ácido clorhídrico de hidralazina y 40 mg de furosemida en pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca congestiva produjo un aumento del 20% en el aclaramiento de furosemida.
Dinitrato de isosorbida
Los efectos vasodilatadores del dinitrato de isosorbida coadministrado pueden ser aditivos a los de otros vasodilatadores, incluido el alcohol.
Se administró una dosis única de 20 mg de dinitrato de isosorbida a sujetos sanos después del tratamiento previo con 80 mg de propranolol tres veces al día durante 48 horas, lo que no afectó a la farmacocinética del dinitrato de isosorbida ni del mononitrato de isosorbida-5.
Cuando se administraron dosis orales únicas de 100 mg de atenolol 2 horas antes del dinitrato de isosorbida a una dosis de 10 mg, no se observaron diferencias en la farmacocinética del dinitrato de isosorbida o de sus mononitratos.
Estudios clínicos
Se estudió BiDil o una combinación de dinitrato de isosorbida e hidrocloruro de hidralazina en dos ensayos clínicos controlados con placebo en 1.692 pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a grave (en su mayoría de clase II y III de la NYHA) y en un ensayo de control activo (frente a enalapril) en 804 pacientes. A continuación se presentan los resultados de los ensayos:
Estudio controlado con Placebo
En el ensayo multicéntrico V-HeFT I, se comparó la combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida 75 mg / 40 mg 4 veces al día (n=186) con placebo (n=273) en hombres con insuficiencia cardíaca y tolerancia reducida al ejercicio (principalmente clase II y III de la NYHA) y en tratamiento con glucósidos digitálicos y diuréticos. No hubo diferencia global significativa en la mortalidad entre los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, hubo una tendencia a favor de la hidralazina y el dinitrato de isosorbida, que en el análisis retrospectivo, se atribuyó a un efecto en negros (n=128). La supervivencia en pacientes de raza blanca (n=324) fue similar con el placebo y el tratamiento combinado.
Estudio con Control Activo
En un segundo estudio de mortalidad, V-HeFT II, se comparó la combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida 75 mg / 40 mg 4 veces al día con enalapril en 804 hombres con insuficiencia cardíaca y tolerancia reducida al ejercicio (clase II y III de la NYHA), y en tratamiento con glucósidos digitálicos y diuréticos. La combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida fue inferior a la de enalapril en general, pero el análisis retrospectivo mostró que la diferencia se observó en la población blanca (n=574); esencialmente no hubo diferencia en la población negra (n=215).
Sobre la base de estos análisis retrospectivos que sugieren un efecto sobre la supervivencia en pacientes de raza negra, pero que muestran poca evidencia de un efecto en la población de raza blanca, se realizó un tercer estudio entre pacientes de raza negra con insuficiencia cardíaca.
Estudio controlado con Placebo
El ensayo A-HeFT evaluó BiDil vs. placebo entre 1050 pacientes negros autoidentificados (más del 95% de clase III de la NYHA) en 169 centros en los Estados Unidos. Todos los pacientes presentaban insuficiencia cardíaca sintomática estable. Se requirió que los pacientes tuvieran FEVI ≤ 35% o dimensión diastólica interna del ventrículo izquierdo > 2,9 cm/m más FEVI < 45%. Los pacientes se mantuvieron en terapia de base estable y se aleatorizaron a BiDil (n=518) o placebo (n=532). El BiDil se inició con 20 mg de dinitrato de isosorbida/37.5 mg de hidrocloruro de hidralazina tres veces al día y ajustado a una dosis objetivo de 40/75 mg tres veces al día o a la dosis máxima tolerada. Los pacientes fueron tratados durante un máximo de 18 meses.
La población aleatorizada era 60% masculina, 1% clase II de la NYHA, 95% clase III de la NYHA y 4% clase IV de la NYHA, con una edad media de 57 años, y generalmente se trató con tratamientos estándar para la insuficiencia cardíaca, incluidos diuréticos (94%, casi todos los diuréticos del asa), betabloqueantes (87%), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA-I; 78%), bloqueadores de los receptores de angiotensina II( ARA II; 28%), ECA-I o ARA II (93%), glucósidos digitálicos (62%) y antagonistas de la aldosterona (39%).
La variable principal de valoración fue una puntuación compuesta de mortalidad por cualquier causa, primera hospitalización por insuficiencia cardíaca y respuestas al cuestionario Minnesota Living with Heart Failure. El ensayo se terminó pronto, con una media de seguimiento de 12 meses, principalmente debido a una reducción estadísticamente significativa del 43% en la mortalidad por todas las causas en el grupo tratado con BiDil (p=0,012; ver Tabla 2 y Figura 1). La variable principal también fue estadísticamente favorable al BiDil (p ≤ 0,021). El grupo tratado con BiDil también mostró una reducción del 39% en el riesgo de una primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (p<0,001; ver Tabla 2 y Figura 2) y presentó una mejoría estadísticamente significativa en la respuesta al cuestionario Minnesota Living with Heart Failure, un autoinforme del estado funcional del paciente, en la mayoría de los momentos (ver Figura 3). Los pacientes de ambos grupos de tratamiento obtuvieron puntuaciones basales medias del cuestionario de 51 (de un total de 105 posibles).
Cuadro 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)
| BiDil (N=518) |
Placebo (N=532) |
Hazard Ratio (95% CI) | P | |
| Composite | -0.16±1.93 | -0.47±2.04 | – | 0.021 |
| All-cause mortality | 6.2% | 10.2% | 0.57 (0.37, 0.89) | 0.012 |
| Hospitalización por insuficiencia cardíaca | 16,4% | 24,4% | 0,61 (0,46, 0,80) | <0,001 |
& nbsp;
Figura 3:Cambio en la Puntuación de Minnesota para Vivir con Insuficiencia Cardíaca
Los efectos en la supervivencia y la hospitalización por insuficiencia cardíaca fueron similares en subgrupos por edad, sexo, enfermedad basal y uso de medicamentos concomitantes, como se muestra en la Figura 4.
Figura 4:Resultados para Subgrupos Demográficos, de Medicación de Referencia y Característicos en Pacientes Negros (A-HeFT)
Los pacientes tratados con BiDil en el estudio A-HeFT tuvieron una presión arterial medida aleatoriamente en promedio 3/3 mmHg más baja que los pacientes con placebo. Se desconoce la contribución de la diferencia en la presión arterial a la diferencia en el resultado general. No se ha estudiado en ensayos de resultados si tanto la hidralazina como el dinitrato de isosorbida contribuyen a la diferencia general de resultados. El dinitrato de isosorbida y la hidralazina no se han estudiado sistemáticamente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca como agentes separados, y ninguno de los dos fármacos está indicado para la insuficiencia cardíaca.
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