Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

bidiilin suotuisten vaikutusten taustalla olevaa vaikutusmekanismia sydämen vajaatoiminnan hoidossa ei ole osoitettu.

isosorbididinitraatti on vasodilataattori, joka vaikuttaa sekä valtimoihin että laskimoihin. Sen dilaattoriominaisuudet johtuvat typpioksidin vapautumisesta ja guanylyylisyklaasin myöhemmästä aktivaatiosta ja verisuonten sileän lihaksen lopullisesta relaksaatiosta.

useissa hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on käytetty rasitustestiä kroonisesti annosteltujen nitraattien anginaalista tehoa arvioitaessa. Valtaosassa näistä tutkimuksista vaikuttavat lääkeaineet eivät olleet lumelääkettä tehokkaampia 24 tunnin (tai vähemmän) jatkuvan hoidon jälkeen. Yritykset päästä eroon nitraattinsietokyvystä nostamalla annosta, jopa huomattavasti akuutteja annoksia suurempiin annoksiin, ovat jatkuvasti epäonnistuneet. Vasta kun nitraatit ovat olleet poissa kehosta useita tunteja, reagointi nitraatteihin palautuu.

Hydralatsiinihydrokloridi on valtimoiden sileän lihaksen selektiivinen laajentaja. Eläinkokeiden perusteella hydralatsiini saattaa myös lieventää nitraattien sietokykyä.

farmakodynamiikka

Bidiilin hyödyllisten kliinisten vaikutusten perusteita ei tunneta. Pienessä tutkimuksessa kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joille annettiin hydralatsiinia 75 mg: n kerta-annoksina, isosorbididinitraattia 20 mg ja tätä yhdistelmää, yhdistelmä aiheutti tilastollisesti merkitsevän keuhkokapillaarikiilapaineen alenemisen verrattuna pelkkään hydralatsiiniin. Sydämen tuotannon, munuaisten verenkierron ja raajojen verenkierron lisääntyminen yhdistelmällä ei kuitenkaan ollut suurempaa kuin pelkällä hydralatsiinilla. Toistuvien annosten hemodynaamisia vaikutuksia ei ole tutkittu.

farmakokinetiikka

imeytyminen

Bidiili

suun kautta annetun hydralatsiinikerta-annoksen ja 40 mg isosorbididinitraattia jälkeen 19 terveelle aikuiselle hydralatsiinin (88 ng/mL/65 kg) ja isosorbididinitraatin (76 ng/mL / 65 kg) huippupitoisuudet plasmassa saavutettiin 1 tunnissa.

hydralatsiinin puoliintumisaika oli noin 4 tuntia ja isosorbididinitraatin noin 2 tuntia. Kahden aktiivisen metaboliitin, isosorbidi-2-mononitraatin, huippupitoisuudet plasmassa olivat noin 2 tunnin kuluttua 98 ng/mL/65 kg ja isosorbidi-5-mononitraatin 364 ng / mL / 65 kg. Tällä hetkellä ei ole tietoa ruoan vaikutuksesta hydralatsiinin tai BiDil-tablettien isosorbididinitraatin biologiseen hyötyosuuteen.

Hydralatsiinihydrokloridi

noin 2/3 liivatekapseleissa annetusta 50 mg: n 14C-hydralatsiinihydrokloridiannoksesta imeytyi hypertensiivisillä henkilöillä. Sydämen vajaatoimintapotilailla hydralatsiinin oraalisen 75 mg: n kerta-annoksen absoluuttinen hyötyosuus vaihtelee 10-26%: n välillä, hitaissa asetylaattoreissa prosentuaalinen osuus on suurempi. Kun kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille annettiin 75 mg: sta 1000 mg: aan kolmesti päivässä suurenevia annoksia, normalisoitu AUC-arvo nousi jopa 9-kertaiseksi, mikä viittaa hydralatsiinin epälineaariseen kinetiikkaan, mikä todennäköisesti kuvastaa saturoituvaa ensikierron metaboliaa.

isosorbididinitraatti

isosorbididinitraatti imeytyy tableteista oraalisen annon jälkeen lähes täydellisesti. Isosorbididinitraatin biologinen hyötyosuus on keskimäärin noin 25%, mutta se vaihtelee suuresti (10%-90%) ensikierron metabolian vuoksi ja kasvaa progressiivisesti kroonisen hoidon aikana. Pitoisuudet seerumissa ovat suurimmillaan noin tunnin kuluttua lääkkeen nauttimisesta.

jakautuminen

Hydralatsiinihydrokloridi

kun hydralatsiinia annettiin laskimoon annoksena 0, 3 mg/kg, vakaan tilan jakautumistilavuus kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli 2, 2 L / kg.

isosorbididinitraatti

isosorbididinitraatin jakautumistilavuus on 2-4 L / kg. Noin 28% verenkierrossa olevasta isosorbididinitraatista sitoutuu proteiineihin.

vakaassa tilassa isosorbididinitraatti kertyy merkitsevästi lihaksen (pektoraali) ja laskimon seinämiin suhteessa samanaikaisiin pitoisuuksiin plasmassa.

metabolia

hydralatsiini metaboloituu asetylaation, rengasoksidaation ja konjugaation kautta endogeenisten yhdisteiden kuten palorypälehapon kanssa. Asetylaatio tapahtuu pääasiassa ensikierron aikana oraalisen annon jälkeen, mikä selittää absoluuttisen hyötyosuuden riippuvuuden asetylaattorifenotyypistä. Noin 50% potilaista on nopeita asetylaattoreita ja heillä on pienempi altistus.

suun kautta annetun hydralatsiinin tärkeimmät verenkierrossa olevat metaboliitit ovat hydralatsiinipyruvaattihydratsoni ja metyylitriatsoloftalatsiini. Hydralatsiini on tärkein farmakologisesti aktiivinen kokonaisuus; hydralatsiinipyruvaattihydratsonilla on vain vähäinen hypotensiivinen ja takykardinen vaikutus. Metyylitriatsoloftalatsiinin farmakologista vaikutusta ei ole määritetty. Hydralatsiinin pääasiallinen virtsaan erittyvä metaboliitti on asetyylihydratsinoftalatsinoni.

isosorbididinitraatti käy läpi laajan ensikierron metabolian maksassa ja poistuu elimistöstä nopeudella 2-4 L / min ja puoliintumisaika seerumissa on noin 1 tunti. Isosorbididinitraatin puhdistuma tapahtuu ensisijaisesti denitroimalla 2-mononitraatiksi (15-25%) ja 5-mononitraatiksi (75-85%). Molemmilla metaboliiteilla on biologista aktiivisuutta, erityisesti 5-mononitraatilla, jonka kokonaispuoliintumisaika on noin 5 tuntia. 5-mononitraatti puhdistetaan denitroimalla isosorbidiksi, glukuronidoimalla 5-mononitraattiglukuronideiksi ja denitraamalla/hydraamalla sorbitoliksi. 2-mononitraatti näyttää osallistuvan samoihin metaboliareitteihin, joiden puoliintumisaika on noin 2 tuntia.

eliminaatio

hydralatsiinin

metabolia on hydralatsiinin pääasiallinen eliminaatioreitti. Virtsaan erittyy vain vähäisiä määriä muuttumatonta hydralatsiinia.

isosorbididinitraatti

suurin osa isosorbididinitraatista eliminoituu munuaisten kautta konjugoituneina metaboliitteina.

Erityisryhmille

erityisryhmille ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia Bidiilillä. Farmakokinetiikka erityisryhmissä perustuu yksittäisiin aineosiin.

iäkkäät potilaat

hydralatsiinin ja isosorbididinitraatin farmakokinetiikkaa yksin tai yhdistelmänä ei ole määritetty yli 65-vuotiailla potilailla.

lapsipotilaat

hydralatsiinin ja isosorbididinitraatin farmakokinetiikkaa yksin tai yhdistelmänä ei ole määritetty alle 18-vuotiailla potilailla.

sukupuoli

hydralatsiinilla ei ole tutkimuksia sukupuolesta riippuvaisista vaikutuksista. Isosorbididinitraatilla tehdyssä kerta-annostutkimuksessa ei havaittu sukupuoleen perustuvia eroja isosorbididinitraatin ja sen mononitraattimetaboliittien farmakokinetiikassa.

munuaisten vajaatoiminta

munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta hydralatsiinin farmakokinetiikkaan ei ole selvitetty. Tutkimuksessa, johon osallistui 49 hypertensiivistä potilasta, jotka saivat hydralatsiinia 25-200 mg: n vuorokausiannoksina, hydralatsiinin vuorokausiannos ei ollut erilainen 19 koehenkilöllä, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 5-28 mL/min) ja 17 koehenkilöllä, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma >100 mL/min) populaatiofarmakokemusta käyttäen, mikä viittaa siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Hydralatsiinin dialysoituvuutta ei ole selvitetty. Kolmessa tutkimuksessa munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut isosorbididinitraatin farmakokinetiikkaan. Dialyysi ei ole tehokas tapa poistaa isosorbididinitraattia tai sen metaboliittia isosorbidi-5-mononitraattia elimistöstä.

maksan vajaatoiminta

maksan vajaatoiminnan vaikutusta pelkän hydralatsiinin farmakokinetiikkaan ei ole selvitetty. Isosorbididinitraattipitoisuudet nousevat kirroosipotilailla.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

bidiilillä ei ole tehty farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

hydralatsiini

hydralatsiinin antaminen voi lisätä altistusta useille lääkkeille, kuten beetasalpaajille. Kun terveille miehille annettiin oraalinen kerta-annos hydralatsiinia 50 mg ja propranololia 1 mg/kg, propranololin Cmax ja AUC noin kaksinkertaistuivat. Terveillä koehenkilöillä, joille annettiin oraalinen kerta-annos hydralatsiinia 50 mg ja metoprololia 100 mg, metoprololin Cmax suureni 50% ja AUC 30%. Raskausmyrkytystä sairastavilla naisilla hydralatsiinin 25 mg: n ja metoprololin 50 mg: n vuorokausiannokset suurensivat metoprololin Cmax-arvoa 90% ja AUC-arvoa 40%.

terveillä miehillä, jotka saivat oraalisia kerta-annoksia hydralatsiinia 25 mg ja joko lisinopriilia 20 mg tai enalapriilia 20 mg, lisinopriilin Cmax-ja AUC-arvot kohosivat kumpikin 30%, mutta enalapriilin pitoisuudet eivät muuttuneet.

laskimoon annettu 0, 2 mg hydralatsiini HCl: n ja 40 mg furosemidin samanaikainen anto kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaville japanilaisille johti furosemidin puhdistuman 20%: n kasvuun.

isosorbididinitraatti

samanaikaisesti annetun isosorbididinitraatin vasodilatoivat vaikutukset voivat olla additiivisia muiden vasodilataattoreiden, myös alkoholin, kanssa.

terveille koehenkilöille annettiin 20 mg: n kerta-annos isosorbididinitraattia propranololin 80 mg: n esikäsittelyn jälkeen kolme kertaa vuorokaudessa 48 tunnin ajan, mikä ei vaikuttanut isosorbididinitraatin ja isosorbidi-5-mononitraatin farmakokinetiikkaan.

kun atenololia annettiin 100 mg: n kerta-annoksina suun kautta 2 tuntia ennen 10 mg: n isosorbididinitraattia, isosorbididinitraatin tai sen mononitraattien farmakokinetiikassa ei havaittu eroja.

kliiniset tutkimukset

Bidiiliä tai isosorbididinitraatin ja hydralatsiinihydrokloridin yhdistelmää tutkittiin kahdessa plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 1 692 potilaalla, joilla oli lievä tai vaikea sydämen vajaatoiminta (enimmäkseen NYHA-luokat II ja III), ja yhdessä aktiivisessa kontrollitutkimuksessa (vs. enalapriili) 804 potilaalla. Kokeiden tulokset seuraavat:

lumekontrolloidussa tutkimuksessa

V-HeFT I-monikeskustutkimuksessa hydralatsiinin ja isosorbididinitraatin yhdistelmää 75 mg / 40 mg 4 kertaa vuorokaudessa (n=186) verrattiin lumelääkkeeseen (n=273) miehillä, joiden sydämen toiminta oli heikentynyt ja liikunnansietokyky heikkeni (pääasiassa NYHA-luokat II ja III), ja jotka saivat digitalisglykosidi-ja diureettihoitoa. Näiden kahden hoitoryhmän välillä ei havaittu merkitsevää yleistä eroa kuolleisuudessa. Hydralatsiinia ja isosorbididinitraattia suosiva suuntaus oli kuitenkin retrospektiivisessä analyysissä johtunut mustilla esiintyvästä vaikutuksesta (n=128). Valkoihoisten potilaiden elinaika (n=324) oli samanlainen lumelääkkeellä ja yhdistelmähoidolla.

Aktiivikontrolloitu tutkimus

toisessa kuolleisuustutkimuksessa, V-HeFT II: ssa, hydralatsiinin ja isosorbididinitraatin yhdistelmää 75 mg / 40 mg 4 kertaa vuorokaudessa verrattiin enalapriiliin 804 miehellä, joiden sydämen toiminta oli heikentynyt ja liikunnansietokyky heikentynyt (NYHA-luokat II ja III), ja jotka saivat digitalisglykosidi-ja diureettihoitoa. Hydralatsiinin ja isosorbididinitraatin yhdistelmä oli kaiken kaikkiaan huonompi kuin enalapriili, mutta retrospektiivinen analyysi osoitti, että ero havaittiin valkoisessa väestössä (n=574); mustassa väestössä (n=215) eroa ei käytännössä ollut.

näiden retrospektiivisten analyysien perusteella, jotka viittasivat vaikutukseen mustaihoisten potilaiden eloonjäämiseen, mutta joissa ei ollut juurikaan näyttöä vaikutuksesta valkoihoisiin potilaisiin, tehtiin kolmas tutkimus mustaihoisilla sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

lumekontrolloitu tutkimus

a-HeFT-tutkimuksessa arvioitiin Bidiiliä vs. plasebo keskuudessa 1,050 itse tunnistettu musta potilaiden (yli 95% NYHA luokka III) 169 keskuksissa Yhdysvalloissa. Kaikilla potilailla oli stabiili oireinen sydämen vajaatoiminta. Potilaiden LVEF ≤ 35% tai vasemman kammion sisäinen diastolinen ulottuvuus > 2, 9 cm/m plus LVEF < 45%. Potilaiden taustahoito säilyi vakaana ja heidät satunnaistettiin saamaan joko BiDil-hoitoa (n=518) tai lumelääkettä (n=532). BiDil-hoito aloitettiin annoksella 20 mg isosorbididinitraattia / 37.5 mg hydralatsiinihydrokloridia kolme kertaa päivässä ja titrattu tavoiteannokseen 40 / 75 mg kolme kertaa päivässä tai suurimpaan siedettyyn annokseen. Potilaita hoidettiin jopa 18 kuukautta.

satunnaistetusta väestöstä 60% oli miehiä, 1% NYHA II-luokkaa, 95% NYHA III-luokkaa ja 4% NYHA IV-luokkaa, keski-ikä oli 57 vuotta, ja heitä hoidettiin yleensä tavanomaisilla sydämen vajaatoiminnan hoidoilla, mukaan lukien diureetit (94%, lähes kaikki loop-diureetit), beetasalpaajat (87%), angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät (ACE-I; 78%), angiotensiini II-reseptorisalpaajat (ARBs); 28%), joko ACE-I tai ARB (93%), digitalisglykosidit (62%) ja aldosteroniantagonistit (39%).

ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty pistemäärä, joka koostui kaikista syistä johtuvasta kuolleisuudesta, ensimmäisestä sairaalahoidosta sydämen vajaatoimintaan ja Minnesota Living with Heart Failure-kyselylomakkeen vastauksista. Tutkimus lopetettiin varhaisessa vaiheessa, keskimäärin 12 kuukauden seurannassa, pääasiassa siksi, että kuolleisuus kaikista syistä väheni tilastollisesti merkitsevästi 43% Bidiilihoitoa saaneessa ryhmässä (p=0, 012; KS.Taulukko 2 ja kuva 1). Ensisijainen päätetapahtuma oli myös tilastollisesti bidiilin hyväksi (P ≤ 0, 021). Bidiilihoitoa saaneella ryhmällä havaittiin myös 39%: n väheneminen sydämen vajaatoiminnan ensimmäisen sairaalahoidon riskissä (p<0, 001; KS.Taulukko 2 ja kuva 2), ja se parani tilastollisesti merkitsevästi Minnesota Living with Heart Failure-kyselylomakkeessa, joka oli potilaan toimintakyvyn omailmoitus useimpina ajankohtina (KS. kuva 3). Kummassakin hoitoryhmässä potilailla oli tutkimuksen lähtötilanteen keskiarvo 51 (mahdollisesta 105 potilaasta).

Taulukko 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

	BiDil (N=518)	Placebo (N=532)	Hazard Ratio (95% CI)	P
Composite	-0.16±1.93	-0.47±2.04	–	0.021
All-cause mortality	6.2%	10.2%	0.57 (0.37, 0.89)	0.012
sairaalahoitoa sydämen vajaatoimintaan	16, 4%	24, 4%	0, 61 (0, 46, 0, 80)	<0, 001

kuva 1: ”Kaplan-meierille the plot of the time-to-death by all causes in the Black patients (a-heft)

& nbsp;
figureâ 2:Kaplan-Meier Plot of Time to First Hospitalization for Heart Failure in Black Patients (a-HeFT)

kuva 3:Muutos Minnesotassa Living With Heart Failure Score

vaikutukset sydämen vajaatoiminnan hoitoon ja sairaalahoitoon olivat samanlaisia alaryhmissä iän mukaan sukupuoli, perussairaus ja samanaikaisten lääkkeiden käyttö, kuten kuvassa 4 on esitetty.

kuva 4:Tulokset mustaihoisten potilaiden Demografisesta, lähtötilanteen lääkityksestä ja tyypillisistä alaryhmistä (a-HeFT)

a-Heft-tutkimuksessa Bidiiliä saaneilla potilailla mitattiin satunnaisesti keskimäärin 3 / 3 mmHg matalampi verenpaine kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Verenpaineen eron osuutta kokonaistuloseroon ei tiedetä. Sitä, vaikuttavatko hydralatsiini ja isosorbididinitraatti lopputuloksen yleiseen eroon, ei ole tutkittu päätetutkimuksissa. Isosorbididinitraattia ja hydralatsiinia ei ole tutkittu järjestelmällisesti sydämen vajaatoiminnan hoidossa erillisinä aineina, eikä kumpaakaan lääkettä ole tarkoitettu sydämen vajaatoimintaan.