PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La nitroglycérine forme de l’oxyde nitrique radicalaire (NO), qui active la guanylate cyclase, entraînant une augmentation de la guanosine 3′, 5′-monophosphate (BPF cyclique) dans les muscles lisses et d’autres tissus. Cela conduit finalement à la déphosphorylation des chaînes légères de myosine, qui régule l’état contractile du muscle lisse et entraîne une vasodilatation.

Pharmacodynamique

L’action pharmacologique principale de la nitroglycérine est la relaxation du muscle lisse vasculaire. Bien que les effets veineux prédominent, la nitroglycérine produit, en fonction de la dose, une dilatation des lits artériels et veineux. La dilatation des vaisseaux postcapillaires, y compris les grosses veines, favorise la mise en commun périphérique du sang, diminue le retour veineux vers le cœur et réduit la pression diastolique terminale ventriculaire gauche (précharge). La nitroglycérine produit également une relaxation artériolaire, réduisant ainsi la résistance vasculaire périphérique et la pression artérielle (après charge), et dilate les grandes artères coronaires épicardiques; cependant, la mesure dans laquelle ce dernier effet contribue au soulagement de l’angine d’effort n’est pas claire.

Des doses thérapeutiques de nitroglycérine peuvent réduire la pression artérielle systolique, diastolique et moyenne. La pression de perfusion coronaire efficace est généralement maintenue, mais peut être compromise si la pression artérielle chute excessivement ou si l’augmentation de la fréquence cardiaque diminue le temps de remplissage diastolique.

Les pressions élevées du coin capillaire veineux central et pulmonaire et la résistance vasculaire pulmonaire et systémique sont également réduites par le traitement à la nitroglycérine. La fréquence cardiaque est généralement légèrement augmentée, probablement une réponse réflexe à la baisse de la pression artérielle. L’indice cardiaque peut être augmenté, diminué ou inchangé. La consommation ou la demande d’oxygène myocardique (mesurée par le produit du taux de pression, l’indice tension-temps et l’indice AVC-travail) est diminuée et un rapport offre-demande plus favorable peut être atteint. Les patients présentant une pression de remplissage ventriculaire gauche élevée et une résistance vasculaire systémique accrue en association avec un indice cardiaque déprimé sont susceptibles de connaître une amélioration de l’indice cardiaque. En revanche, lorsque les pressions de remplissage et l’indice cardiaque sont normaux, l’indice cardiaque peut être légèrement réduit après l’administration de nitroglycérine.

Pharmacocinétique

Une enzyme réductase hépatique est d’une importance primordiale dans le métabolisme de la nitroglycérine en métabolites de glycérol et de mononitrate et, en fin de compte, en glycérol et en nitrate organique. Les sites connus de métabolisme extrahépatique comprennent les globules rouges et les parois vasculaires. En plus de la nitroglycérine, 2 métabolites principaux, la 1,2- et la 1,3-dinitroglycérine se trouvent dans le plasma. La demi-vie moyenne d’élimination de la dinitroglycérine 1,2 et 1,3 est d’environ 40 minutes. Les métabolites des dinitroglycérines 1,2 et 1,3 possèdent une certaine activité pharmacologique, tandis que les métabolites du mononitrate de glycérol de la nitroglycérine sont essentiellement inactifs. Des concentrations plasmatiques plus élevées des métabolites dinitro, avec leurs demi-vies d’élimination presque 8 fois plus longues, peuvent contribuer de manière significative à la durée de l’effet pharmacologique.

Dans une étude pharmacocinétique où une dose unique de 0,8 mg de spray pompe nitrolingual a été administrée à des volontaires sains (n = 24), la Cmax et la tmax moyennes étaient respectivement de 1 041 pg/ml et de 7,5 minutes. De plus, chez ces sujets, l’aire moyenne sous la courbe (ASC) était de 12 769 pg/ml * min.

Le volume de distribution de nitroglycérine après administration intraveineuse est de 3,3 L / kg.

Interactions médicamenteuses

Aspirine

La coadministration de nitroglycérine avec de l’aspirine à forte dose (1000 mg) entraîne une exposition accrue à la nitroglycérine. Les effets vasodilatateurs et hémodynamiques de la nitroglycérine peuvent être renforcés par l’administration concomitante de nitroglycérine et d’aspirine à forte dose.

Activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)

Il a été démontré que l’administration concomitante de t-PA et de nitroglycérine intraveineuse réduisait les taux plasmatiques de t-PA et son effet thrombolytique.

Études cliniques

Dans une étude randomisée, en double aveugle, en une seule dose et en croisements de 5 périodes chez 51 patients atteints d’angine de poitrine à l’effort, des augmentations significatives de la tolérance à l’effort liées à la dose, du délai avant l’apparition de l’angine et de la dépression du segment ST ont été observées à la suite de doses de 0,2, 0,4, 0,8 et 1,6 mg de nitroglycérine administrées par pulvérisation à pompe doseuse par rapport au placebo.

Le médicament présentait un profil d’effets indésirables légers à modérés.

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