klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a bidil kedvező hatásait a szívelégtelenség kezelésében alátámasztó hatásmechanizmus nem bizonyított.

az izoszorbid-dinitrát értágító, amely mind az artériákat, mind az ereket érinti. Tágító tulajdonságai a nitrogén-monoxid felszabadulásából és a guanilil-cikláz későbbi aktiválásából, valamint a vaszkuláris simaizom végső relaxációjából erednek.

Több, jól kontrollált klinikai vizsgálat során vizsgálták a krónikus nitrátok anginaellenes hatásosságát. A vizsgálatok nagy többségében a hatóanyagok 24 órás (vagy annál kevesebb) folyamatos kezelés után nem voltak hatékonyabbak a placebónál. A nitráttolerancia dózisemeléssel történő leküzdésére irányuló kísérletek, még az akutan alkalmazott dózisoknál is, következetesen kudarcot vallottak. Csak akkor, ha a nitrátok több órán keresztül hiányoznak a szervezetből, a nitrátokra adott válasz helyreáll.

a hidralazin-hidroklorid az artériás simaizom szelektív dilatátora. Az állati adatok arra utalnak, hogy a hidralazin csökkentheti a nitrátokkal szembeni toleranciát is.

farmakodinámia

a bidil kedvező klinikai hatásainak alapja nem ismert. Egy kis vizsgálatban a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek beadott egyszeri adag hidralazin 75 mg, izoszorbid dinitrát 20 mg, és a kombináció, a kombináció kiváltotta statisztikailag szignifikáns csökkenése pulmonalis kapilláris ék nyomás képest hidralazin önmagában. A szívteljesítmény növekedése, a vese véráramlása és a végtagok véráramlása a kombinációval azonban nem volt nagyobb, mint a hidralazin önmagában. Többszörös adagolást követően nem végeztek hemodinamikai hatásokat.

Farmakokinetika

Felszívódás

BiDil

egyszeri 75 mg-os orális dózis hidralazin plusz 40 mg isosorbide dinitrate 19 egészséges felnőttek, plazma csúcskoncentrációja a hidralazin (88 ng/mL/65 kg), valamint isosorbide dinitrate (76 ng/mL/65 kg-ot) ért el 1 óra alatt.

a felezési idő a hidralazin esetében körülbelül 4 óra, az izoszorbid-dinitrát esetében pedig körülbelül 2 óra volt. A két aktív metabolit, az izoszorbid-2-mononitrát és az izoszorbid-5-mononitrát plazma csúcskoncentrációja körülbelül 2 óra alatt 98, illetve 364 ng/mL/65 kg volt. Jelenleg nem áll rendelkezésre információ arról, hogy az élelmiszer milyen hatással van a bidil tablettákból származó hidralazin vagy izoszorbid-dinitrát biohasznosulására.

hidralazin-hidroklorid

a zselatin kapszulákban adott 14C-hidralazin-hidroklorid 50 mg-os adagjának körülbelül 2/3-a felszívódott hipertóniás betegekben. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a 75 mg hidralazin egyszeri orális adagjának átlagos abszolút biohasznosulása 10-26% között változik, a lassú acetilátorok magasabb százalékos aránya mellett. A napi háromszor 75 mg-ról 1000 mg-ra növekvő dózisok alkalmazása pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a normalizált AUC dózis akár 9-szeres emelkedését eredményezte, ami a hidralazin nemlineáris kinetikáját jelzi, valószínűleg tükrözve a telíthető first pass metabolizmust.

izoszorbid-dinitrát

az izoszorbid-dinitrát tablettákból történő felszívódása orális adagolás után majdnem teljes. Az izoszorbid-dinitrát átlagos biohasznosulása körülbelül 25%, de nagyon változó (10% -90%) a first-pass metabolizmus miatt, és fokozatosan növekszik a krónikus terápia során. A szérumkoncentráció a bevétel után legfeljebb egy órával érhető el.

Eloszlás

hidralazin-hidroklorid

a hidralazin 0, 3 mg/ttkg-os intravénás beadása után a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek steady-state megoszlási térfogata 2, 2 L / ttkg volt.

izoszorbid-dinitrát

az izoszorbid-dinitrát eloszlási térfogata 2-4 L/kg. A keringő izoszorbid-dinitrát körülbelül 28% – a kötődik fehérjékhez.

steady-state körülmények között az izoszorbid-dinitrát az egyidejű plazmakoncentrációkhoz képest jelentősen felhalmozódik az izom (mell) és a véna (saphena) falában.

metabolizmus

a hidralazin acetilezéssel, gyűrűs oxidációval és endogén vegyületekkel, köztük piruvinsavval való konjugációval metabolizálódik. Az acetiláció elsősorban az orális adagolás utáni első lépés során fordul elő, ami magyarázza az abszolút biohasznosulás függését az acetilátor fenotípusától. A betegek mintegy 50% – a gyors acetilátor, alacsonyabb expozícióval rendelkezik.

hidralazin szájon át történő alkalmazását követően a fő keringő metabolitok a hidralazin-piruvát-hidrazon és a metiltriazoloftalazin. A hidralazin a fő farmakológiailag aktív entitás; a hidralazin piruvát hidrazon csak minimális vérnyomáscsökkentő és tachikardikus aktivitással rendelkezik. A metil-triazoloftalazin farmakológiai aktivitását nem határozták meg. A vizelettel kiválasztódó hidralazin fő azonosított metabolitja az acetilhidrazinoftalazinon.

az izoszorbid-dinitrát kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül a májban, és 2-4 L/perc sebességgel ürül, a szérum felezési ideje körülbelül 1 óra. Az izoszorbid-dinitrát clearance-e elsősorban a 2-mononitrát (15-25%) és az 5-mononitrát (75-85%) denitrálásával érhető el. Mindkét metabolit biológiai aktivitással rendelkezik, különösen az 5-mononitrát, amelynek teljes felezési ideje körülbelül 5 óra. Az 5-mononitrát izoszorbiddá történő denitrálással, az 5-mononitrát-glükuronidációval, valamint a szorbit denitrálásával/hidratálásával ürül. Úgy tűnik, hogy a 2-mononitrát ugyanazon anyagcsere-útvonalakon vesz részt, körülbelül 2 órás felezési idővel.

elimináció

hidralazin

a hidralazin eliminációjának fő útja a metabolizmus. Elhanyagolható mennyiségű változatlan hidralazin ürül a vizelettel.

izoszorbid-dinitrát

a legtöbb izoszorbid-dinitrát konjugált metabolitok formájában renálisan eliminálódik.

specifikus populációk

speciális populációkban nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat bidil-lel. A farmakokinetika speciális populációkban az egyes komponenseken alapul.

idős betegek

a hidralazin és izoszorbid-dinitrát farmakokinetikáját önmagában vagy kombinációban nem határozták meg 65 évesnél idősebb betegeknél.

gyermekgyógyászati betegek

a hidralazin és izoszorbid-dinitrát farmakokinetikáját önmagában vagy kombinációban nem határozták meg 18 évesnél fiatalabb betegeknél.

nem

a hidralazinnal nem végeztek vizsgálatokat a nemfüggő hatásokról. Egy egyszeri dózisú izoszorbid-dinitráttal végzett vizsgálatban nem találtak nemek közötti különbséget az izoszorbid-dinitrát és mononitrát metabolitjainak farmakokinetikájában.

vesekárosodás

a vesekárosodásnak a hidralazin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem határozták meg. Egy tanulmány 49 hipertóniás betegekben a krónikus terápia hidralazin a napi adag 25-200 mg, a napi adag hidralazin 19 személyek súlyosan károsodott vesefunkció (kreatinin clearance 5-28 mL/min), valamint a 17 tantárgyak, normál vesefunkció (kreatinin clearance >100 mL/perc) segítségével a lakosság PK megközelítés nem volt más, ami arra utal, nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A hidralazin dialízisképességét nem határozták meg. Három vizsgálatban a veseelégtelenség nem befolyásolta az izoszorbid-dinitrát farmakokinetikáját. A dialízis nem hatékony módszer az izoszorbid-dinitrát vagy metabolitja, az izoszorbid-5-mononitrát eltávolítására a szervezetből.

májkárosodás

a májkárosodás hatását a hidralazin farmakokinetikájára önmagában nem határozták meg. Az izoszorbid-dinitrát koncentrációja emelkedik cirrhosisban szenvedő betegeknél.

Gyógyszerkölcsönhatások

nem végeztek farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat a BiDil-lel.

hidralazin

a hidralazin alkalmazása növelheti számos gyógyszer expozícióját, beleértve a béta-blokkolókat is. Egészséges férfiaknál 50 mg hidralazin és 1 mg/kg propranolol egyszeri orális dózisa, a propranolol Cmax és AUC értéke megközelítőleg megduplázódott. Egészséges egyénekben egyszeri 50 mg hidralazin és 100 mg metoprolol egyszeri orális adagját alkalmazták, a metoprolol Cmax-értéke és AUC-értéke 50% – kal, illetve 30% – kal nőtt. Preeklamptikus nőknél a 25 mg hidralazin és az 50 mg metoprolol napi kétszeri dózisa 90% – kal, illetve 40% – kal növelte a metoprolol Cmax és AUC értékét.

egészséges férfiaknál egyszeri, 25 mg hidralazin és 20 mg lizinopril vagy 20 mg enalapril orális dózisok alkalmazása esetén a lizinopril Cmax és AUC értéke 30% – kal emelkedett, de az enalapril koncentrációja nem változott.

0, 2 mg/ttkg hidralazin HCl és 40 mg furoszemid intravénás alkalmazása pangásos szívelégtelenségben szenvedő japán betegeknél a furoszemid clearance-e 20% – kal nőtt.

izoszorbid-dinitrát

az együttadott izoszorbid-dinitrát értágító hatása más értágítók, köztük az alkohol adaléka lehet.

egészséges egyéneknek egyszeri 20 mg izoszorbid-dinitrát adagot adtak 80 mg propranolol napi háromszor 48 órán át történő előkezelés után, ami nem befolyásolta az izoszorbid-dinitrát és az izoszorbid-5-mononitrát farmakokinetikáját.

amikor egyszeri 100 mg per os atenololt adtak 2 órával az izoszorbid-dinitrát beadása előtt 10 mg-os dózisban, nem figyeltek meg különbséget az izoszorbid-dinitrát vagy mononitrátjának farmakokinetikájában.

klinikai vizsgálatok

a Bidilt vagy az izoszorbid-dinitrát és a hidralazin-hidroklorid kombinációját két placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták 1692, enyhe-súlyos szívelégtelenségben (többnyire NYHA II.és III. osztályú) és egy aktív kontroll vizsgálatban (vs. enalapril) 804 betegen. A vizsgálatok eredményei a következők:

, Placebo-Kontrollos Vizsgálatban

a multicentrikus tárgyalás V-Súlya, mint én, a kombináció hidralazin, valamint isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg naponta 4-szer (n=186) hasonlították össze a placebo (n=273) a férfiak csökkent szívműködés, valamint csökkent terhelhetőség (elsősorban a NYHA II-III.), valamint a terápia digitálisz glikozidok, valamint diuretikumok. A két kezelési csoport között nem volt általános szignifikáns különbség a mortalitásban. Volt azonban olyan tendencia, amely a hidralazint és az izoszorbid-dinitrátot részesítette előnyben, amely retrospektív elemzés alapján a feketék hatásának tulajdonítható (n=128). A fehér betegek túlélése (n = 324) hasonló volt a placebóval és a kombinált kezeléssel.

Aktív Kontrollos Vizsgálatban

A második vizsgálatban a halandóság, V-Súlya, mint a II., a kombináció hidralazin, valamint isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg naponta 4-szer volt ahhoz képest, enalapril 804 férfiak, csökkent szívműködés, valamint csökkent terhelhetőség (NYHA II-III.), valamint a terápia digitálisz glikozidok, valamint diuretikumok. A hidralazin és izoszorbid-dinitrát kombinációja összességében rosszabb volt, mint az enalaprilé, de a retrospektív elemzés azt mutatta, hogy a különbséget a fehér populációban figyelték meg (n=574); lényegében nem volt különbség a fekete populációban (n=215).

Ezen retrospektív elemzések alapján, amelyek arra utalnak, hogy a fekete betegek túlélésére gyakorolt hatás hatással van, de kevés bizonyítékot mutattak a fehér populációra gyakorolt hatásra, egy harmadik vizsgálatot végeztek a szívelégtelenségben szenvedő fekete betegek körében.

Placebo-kontrollos vizsgálat

az a-HeFT vizsgálatban a Bidil vs. placebo között 1050 önálló azonosított fekete betegek (több mint 95% NYHA III. osztály) 169 központok az Egyesült Államokban. Minden betegnek stabil tüneti szívelégtelensége volt. A betegek LVEF ≤ 35% vagy bal kamrai belső diasztolés dimenziója > 2, 9 cm/m Plusz LVEF < 45% volt. A betegeket stabil háttérkezelésben tartották fenn, és bidilre (n=518) vagy placebóra (n=532) randomizálták. A BiDil-kezelést 20 mg izoszorbid-dinitrát/37 adaggal kezdték.5 mg hidralazin-hidroklorid naponta háromszor és titrálva a napi háromszor 40/75 mg-os céladagig vagy a maximálisan tolerálható dózisig. A betegeket legfeljebb 18 hónapig kezelték.

A randomizált lakosság 60% – a férfi, 1% NYHA II., 95% – OS NYHA III, 4% NYHA IV., egy átlagos életkora 57 év, de általában kezelt standard kezelések, a szívelégtelenség, beleértve a diuretikumok (94% – os, szinte minden hurok diuretikumok), béta-blokkolók (87%), angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók (ACE-én; 78%), angiotenzin-II-receptor-blokkolók (ARBs; 28%), ACE-i vagy ARB( 93%), digitálisz glikozidok (62%) és aldoszteron antagonisták (39%).

az elsődleges végpont egy összetett pontszám volt, amely az all-cause mortalitásból, a szívelégtelenség első kórházi kezeléséből és a Minnesota Living With Heart Failure kérdőívre adott válaszokból állt. A vizsgálatot Korán, 12 hónapos átlagos követés mellett fejezték be, elsősorban a bidillel kezelt csoportban statisztikailag szignifikáns, 43%-os mortalitás csökkenés miatt (p=0, 012; lásd a 2.táblázatot és az 1. ábrát). Az elsődleges végpont statisztikailag is a BiDil javára volt (p ≤ 0, 021). A BiDil-kezelt csoport kimutatta, hogy a 39% – kal csökkenti a kockázatot az első kórházi szívelégtelenség (p<0.001; lásd Táblázat 2 2. Ábra), valamint a volt statisztikailag szignifikáns javulás a válasz, hogy a Minnesota Élő Szívelégtelenség kérdőív önálló jelentést a beteg funkcionális állapot, a legtöbb időt pontot (lásd 3.Ábra). Mindkét kezelési csoportban a betegek átlagos kiindulási kérdőíves pontszáma 51 volt (egy lehetséges 105-ből).

2. táblázat: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)

	BiDil (N=518)	Placebo (N=532)	Hazard Ratio (95% CI)	P
Composite	-0.16±1.93	-0.47±2.04	–	0.021
All-cause mortality	6.2%	10.2%	0.57 (0.37, 0.89)	0.012
Kórházi szívelégtelenség	16.4%	24.4%	0.61 (0.46, 0.80)	<0.001

Figure 1: “a Kaplan-Meier a Telek a Time-to-Halál által, Minden Oka a Fekete bőrű Betegek esetében (Egy-Súlya)

& nbsp;
Figure 2:Kaplan-Meier telken az idő, hogy az első kórházi szívelégtelenség esetén fekete betegek (a-HeFT)

ábra:Â változás Minnesota élő szívelégtelenség pontszám

hatások a túlélésre és kórházi szívelégtelenség hasonló volt alcsoportok életkor szerint, nem, kiindulási betegség és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, a 4.ábrán látható módon.

ábra: Eredmények Demográfiai, Kiindulási Gyógyszert, de nem is Jellemző Alcsoportok Fekete Patients (Egy-Súlya)

– val kezelt Betegek BiDil a Súlya, mint a vizsgálatba véletlenszerűen mért vér nyomás átlagosan 3/3 hgmm-rel alacsonyabb, mint a placebóval kezelt betegek. A vérnyomás-különbség hozzájárulása a teljes eredménykülönbséghez nem ismert. Az eredményvizsgálatokban nem vizsgálták, hogy mind a hidralazin, mind az izoszorbid-dinitrát hozzájárul-e az Általános eredménykülönbséghez. Az izoszorbid-dinitrátot és a hidralazint nem vizsgálták szisztematikusan a szívelégtelenség különálló ágensként történő kezelésére, és egyik gyógyszer sem javallt szívelégtelenségre.