a neuromuszkuláris blokkoló gyógyszerekre vonatkozó konformációs vizsgálat viszonylag új és fejlődő. A hagyományos SAR-vizsgálatok nem határozzák meg a molekulák környezeti tényezőit. A számítógépes konformációs keresések azt feltételezik, hogy a molekulák vákuumban vannak, ami in vivo nem így van. A szolvációs modellek figyelembe veszik az oldószer hatását a molekula konformációjára. A szolválás egyetlen rendszere sem képes utánozni a test komplex folyadékösszetételének hatását.

az izomrelaxánsok merevre és nem merevre való felosztása legfeljebb minőségi. A konformációs változásokhoz szükséges energia pontosabb és mennyiségi képet adhat. A hosszabb izomrelaxáns láncokban az onium fej távolságának csökkentéséhez szükséges energia számszerűsítheti, hogy képesek-e hajlítani és illeszkedni fogékony helyeihez. A számítógépek segítségével kiszámítható a legkisebb energiaállapotú konformer, így a molekula legjobban lakott és legjobban reprezentáló. Ezt az állapotot globális minimumnak nevezik. Néhány egyszerű molekula globális minimuma meglehetősen könnyen felfedezhető. Mint például a dekametónium esetében, az egyenes konformer egyértelműen a legalacsonyabb energiaállapot. Egyes molekulák viszont sok forgatható kötéssel rendelkeznek, globális minimumuk csak közelíthető.

ábra.2 egy egyszerű illusztráció arról, hogy a dekametónium hogyan kötődik a nikotin receptorhoz. Az oniumfejek az ioncsatorna két különálló alegységéhez kötődnek

a neuromuszkuláris blokkoló szereknek 2 nanométerhez közeli helyre kell illeszkedniük, ami hasonlít a dekametónium molekuláris hosszára. A dekametónium-kongenerek egyes molekulái csak egy receptív helyre kötődhetnek. A rugalmas molekuláknak nagyobb esélyük van a befogadó helyek illesztésére. Azonban a legnépesebb konformáció nem lehet a legjobban felszerelt. A nagyon rugalmas molekulák valójában gyenge neuromuszkuláris inhibitorok, lapos dózis-válasz görbékkel. Másrészt a merev vagy merev molekulák általában jól illeszkednek, vagy egyáltalán nem. Ha a legalacsonyabb energiájú konformáció illeszkedik, akkor a vegyület nagy hatékonyságú, mivel a molekulák nagy koncentrációja közel van a legalacsonyabb energiájú konformációhoz. A molekulák vékonyak lehetnek, de mégis merevek. Például a dekametoniumnak viszonylag nagy energiára van szüksége az N-N távolság megváltoztatásához.

általában a molekuláris merevség hozzájárul a hatékonysághoz, míg a méret befolyásolja, hogy az izomrelaxáns polarizáló vagy depolarizáló hatást mutat-e. A kationoknak képesnek kell lenniük arra, hogy az ioncsatorna transzmembráncsövén keresztül áramoljanak a véglemez depolarizálásához. A kis molekulák lehetnek merevek és hatásosak, de nem képesek elfoglalni vagy blokkolni a területet a befogadó helyek között. A nagy molekulák viszont kötődnek mind a fogékony helyekhez, mind pedig gátolhatják a depolarizáló kationokat, függetlenül attól, hogy az ioncsatorna nyitott vagy zárt. A szinapszis felé mutató lipofil felület fokozza ezt a hatást a kationok visszaszorításával. Ennek a hatásnak a jelentősége a különböző izomlazítók között változik, és a depolarizáló nem depolarizáló blokkokból történő osztályozás összetett kérdés. Az oniumfejek általában kicsiek, a fejeket összekötő láncok általában az N-N távolságot 10 N vagy O atomoknál tartják. A távolság szem előtt tartásával a lánc szerkezete változhat (kettős kötésű, ciklohexil, benzil stb.)

a szukcinil-kolinnak 10 atom távolsága van n atomjai között, mint például a dekametónium. Mégis azt jelentették, hogy két molekulát vesz igénybe, mint az acetilkolin esetében, egy nikotin ioncsatorna megnyitásához. Ennek konformációs magyarázata az, hogy a szukcinil-kolin minden acetilkolin része előnyben részesíti a gauche (hajlított, cis) állapotot. Az n és O atomok közötti vonzerő nagyobb, mint az onium fej repulziója. Ebben a legnépesebb állapotban az N-N távolság rövidebb, mint a tíz szénatom optimális távolsága, és túl rövid ahhoz, hogy mindkét befogadó helyet elfoglalja. Ez a hasonlóság a szukcinil-és acetil-kolin között szintén magyarázza acetilkolinszerű mellékhatásait.A molekuláris hosszúságot összehasonlítva a pachycurares dimetiltubokurarin és a D-tubokurarin egyaránt nagyon merevek, és az 1-hez közel helyezkednek el.Teljes hossza 8 nm. A Pancuronium és a vekuronium mérete 1,9 nm, míg a pipecuroniumé 2,1 nm. Ezeknek a vegyületeknek a hatékonysága ugyanolyan sorrendet követ, mint a hossza. Hasonlóképpen, a leptocurares hasonló hosszúságot preferál. A dekametónium, amely 2 nm-t mér, kategóriájában a legerősebb, míg a C11 kissé túl hosszú. A gallamin annak ellenére, hogy alacsony a tömeg és a merevség, a legerősebb az osztályában, és 1,9 nm-t mér. Ezen információk alapján arra lehet következtetni, hogy a neuromuszkuláris blokkoló szerek optimális hossza, depolarizáló vagy sem, 2-2, 1 nm legyen.

a hosszú láncú biszkvaterner tetrahidroizokinolinok, mint például az atrakurium, a cisatracurium, a mivacurium és a doxacurium autóját nehéz meghatározni terjedelmes oniumfejük, valamint számos forgatható kötésük és csoportjuk miatt. Ezeknek az ágenseknek ugyanazt a fogékony topológiát kell követniük, mint másoknak, ami azt jelenti, hogy hajlítás nélkül nem illeszkednek a befogadó helyek közé. Például a Mivacurium molekuláris hossza 3,6 nm, ha kinyújtják, távol a 2-2, 1 nm optimumtól. A Mivacurium, az atrakurium és a doxakurium n-n távolsága és molekulahossza nagyobb, mint a D-tubokurarin, még hajlításkor is. Ahhoz, hogy illeszkedjenek, rugalmas kapcsolataik vannak, amelyek lehetőséget adnak az onium fejüknek, hogy előnyösen pozicionálják magukat. Ez a hajlított n-N forgatókönyv valószínűleg nem vonatkozik a laudexiumra és a dekametilén-biszatropiumra, amelyek inkább az egyenes konformációt részesítik előnyben.

és Reich ‘ s lawEdit

arra a következtetésre jutottak, hogy az acetilkolinnak és a kapcsolódó vegyületeknek a gauche (bent) konfigurációban kell lenniük, ha a nikotin receptorhoz kötődnek. Beers és Reich 1970-es kolinerg receptorokkal kapcsolatos tanulmányai azt mutatták, hogy a vegyület muszkarin vagy nikotin volt-e. Megmutatták, hogy a kvaterner n atom középpontjától az adott o atom (vagy azzal egyenértékű H-kötés akceptor) van der Waals kiterjesztéséig tartó távolság meghatározó tényező. Ha a távolság 0,44 nm, a vegyület muszkarin tulajdonságokat mutat-ha a távolság 0,59 nm, akkor a nikotin tulajdonságai dominálnak.)

Rational designEdit

a Pancuronium azon kevés izomrelaxánsok egyike, amelyeket logikusan és racionálisan terveztek a szerkezet-hatás / hatás kapcsolat adataiból. A szteroid csontváz választották, mert a megfelelő méretű, merevség. Az acetilkolin mozgásokat a receptor affinitásának növelése érdekében illesztettük be. Bár sok nemkívánatos mellékhatása van, a lassú fellépés és a gyógyulási arány nagy siker volt, és abban az időben a leghatásosabb neuromuszkuláris gyógyszer állt rendelkezésre. A Pancuronium és más neuromuszkuláris blokkoló szerek blokkolják az M2-receptorokat, ezért befolyásolják a vagus idegét, ami hipotenzióhoz és tachycardiához vezet. Ez a muszkarin-blokkoló hatás az acetilkolin-részhez kapcsolódik a pancuronium a gyűrűjén. Így az N atom az A Gyűrű tercier, a gyűrű elveszti acetilkolin rész, és a kapott vegyület, vecuronium, közel 100 – szor kisebb affinitást a muszkarin receptorok, miközben fenntartja a nikotin affinitás és hasonló hatástartamú. A Vecuronium tehát mentes a kardiovaszkuláris hatásoktól. A D-gyűrű kiváló tulajdonságokat mutat a sörök és a Reich-féle szabály nagy pontosságú validálásával. Ennek eredményeként a vekuronium az összes mono-kvaterner vegyület legnagyobb potenciájával és specifikusságával rendelkezik.

Potenciyedit

két funkcionális csoport jelentősen hozzájárul az aminoszteroid neuromuszkuláris blokkoló hatáshoz, feltételezhető, hogy lehetővé teszi számukra a receptor két ponton történő megkötését. A bisz-kvaterner kétpontos elrendezés az A és D-gyűrűn (kötőhelyközi kötés) vagy a D-gyűrűs acetilkolin-rétegen (két ponton belüli kötés) valószínűleg sikeres. Egy harmadik csoportnak változó hatása lehet. A pipecuronium A és D gyűrűjén lévő kvaterner és acetilcsoportok megakadályozzák, hogy az ugyanazon a helyen lévő két ponthoz kötődjön. Ehelyett bis-kvaternerként (helyközi) kell kötődnie. Ezek a struktúrák nagyon különböznek az acetilkolintól és a nikotin-vagy muszkarin-mellékhatásoktól mentes pipekuróniumtól, amelyek az acetilkolinhoz kötődnek. Továbbá megvédik a molekulát a kolinészterázok hidrolízisétől, ami magyarázza a vese kiválasztódásának jellegét. A kvaterner n atomok négy metilcsoportja kevésbé lipofil, mint a legtöbb aminoszteroid. Ez befolyásolja a pipecuroniumok metabolizmusát is azáltal, hogy ellenáll a máj felvételének, metabolizmusának és az epével történő kiválasztódásnak. A molekula hossza (2,1 nm, közel az ideálishoz) és merevsége miatt a pipecuronium a leghatásosabb és legtisztább egykötetes bisz-kvaterner. Annak ellenére, hogy az N-N távolság (1,6 nm) messze van attól, amit ideálisnak tekintünk, az oniumfejek jól ki vannak téve, a kvaterner csoportok pedig segítik az oniumfejeket a receptorok anionos központjaihoz, chirality problémák nélkül.

Több mint két onium fej hozzáadása általában nem növeli a hatékonyságot. Bár úgy tűnik, hogy a gallamin harmadik oniumfeje segít a két külső fej optimális molekuláris hosszának közelében elhelyezni, kedvezőtlenül zavarhatja, és a gallamin gyenge izomrelaxánsnak bizonyul, mint minden több kvaterner vegyület.Figyelembe véve az acetilkolint, a metilnél nagyobb kvaterner csoport, az acetilnél nagyobb Acil-csoport csökkentené a molekula hatékonyságát. A töltött n és a karbonil-o atomok elhatárolódnak a befogadó helyeken kötődő szerkezetektől, így csökken a hatáserősség. A vecuronium karbonil-O-ja például kifelé tolódik, hogy a fogékony hely H-bond donorját hozzáadja. Ez is segít megmagyarázni, hogy miért gallamin, rokuronium, rapacuronium viszonylag alacsony potency.In általánosságban elmondható, hogy a metil-kvaternerizáció optimális a hatékonyság szempontjából, de e szabály ellenére a gallamin trimetil származékai kisebb hatáserősségűek, mint a gallamin. Ennek oka az, hogy a gallamin szuboptimális n-n távolsággal rendelkezik. Az etilcsoportok metilcsoportokkal való helyettesítése a molekuláris hosszúságot az optimálisnál is rövidebbé tenné. Úgy tűnik, hogy a tetrahidroizokinolinium szerek metoxilezése javítja azok hatékonyságát. Még nem tisztázott, hogy a metoxiláció hogyan javítja a hatékonyságot. A hisztamin felszabadulása a benzilizokinolinium izomrelaxánsok közös tulajdonsága. Ez a probléma általában csökken a megnövekedett potencia és kisebb adagok. A nagyobb dózisok szükségessége növeli ennek a mellékhatásnak a mértékét. A hisztamin felszabadulására vonatkozó konformációs vagy szerkezeti magyarázatok nem egyértelműek.