Lo studio conformazionale sui farmaci bloccanti neuromuscolari è relativamente nuovo e in via di sviluppo. Gli studi tradizionali sulla SAR non specificano fattori ambientali sulle molecole. Le ricerche conformazionali basate su computer presuppongono che le molecole siano in vuoto, il che non è il caso in vivo. I modelli di solvatazione tengono conto dell’effetto di un solvente sulla conformazione della molecola. Tuttavia, nessun sistema di solvatazione può imitare l’effetto della complessa composizione fluida del corpo.

La divisione dei miorilassanti a rigidi e non rigidi è al massimo qualitativa. L’energia necessaria per i cambiamenti conformazionali può dare un quadro più preciso e quantitativo. L’energia necessaria per ridurre la distanza della testa di onium nelle catene rilassanti muscolari più lunghe può quantificare la loro capacità di piegarsi e adattarsi ai suoi siti ricettivi. Utilizzando i computer è possibile calcolare lo stato di energia più basso conformer e quindi più popolato e meglio rappresentare la molecola. Questo stato è indicato come il minimo globale. Il minimo globale per alcune molecole semplici può essere scoperto abbastanza facilmente con certezza. Come per il decametonio, il conformatore lineare è chiaramente lo stato energetico più basso. Alcune molecole, d’altra parte, hanno molti legami rotabili e il loro minimo globale può essere solo approssimato.

Lunghezza molecolare e rigiditàmodifica

Fig.2 Una semplice illustrazione di come il decametonio si lega al recettore nicotinico. Le teste di onio si legano a due subunità separate del canale ionico

Gli agenti bloccanti neuromuscolari devono inserirsi in uno spazio vicino a 2 nanometri, che assomiglia alla lunghezza molecolare del decametonio. Alcune molecole di congeneri di decametonio possono legarsi solo a un sito ricettivo. Le molecole flessibili hanno una maggiore possibilità di adattare i siti ricettivi. Tuttavia, la conformazione più popolata potrebbe non essere quella più adatta. Molecole molto flessibili sono, infatti, deboli inibitori neuromuscolari con curve dose-risposta piatte. D’altra parte, le molecole rigide o rigide tendono ad adattarsi bene o per niente. Se la conformazione a bassa energia si adatta, il composto ha un’alta potenza perché c’è una grande concentrazione di molecole vicino alla conformazione a bassa energia. Le molecole possono essere sottili ma rigide. Il decametonio, ad esempio, ha bisogno di energia relativamente alta per cambiare la distanza N-N.

In generale, la rigidità molecolare contribuisce alla potenza, mentre le dimensioni influenzano se un rilassante muscolare mostra un effetto polarizzante o depolarizzante. I cationi devono essere in grado di fluire attraverso il tubo trans-membrana del canale ionico per depolarizzare la piastra terminale. Le piccole molecole possono essere rigide e potenti ma incapaci di occupare o bloccare l’area tra i siti ricettivi. Le grandi molecole, d’altra parte, possono legarsi a entrambi i siti ricettivi e ostacolare i cationi depolarizzanti indipendentemente dal fatto che il canale ionico sia aperto o chiuso sotto. Avere una superficie lipofila puntata verso la sinapsi migliora questo effetto respingendo i cationi. L’importanza di questo effetto varia tra i diversi rilassanti muscolari e la classificazione depolarizzante da blocchi non depolarizzanti è una questione complessa. Le teste di onio sono solitamente tenute piccole e le catene che collegano le teste di solito mantengono la distanza N-N a 10 atomi N o O. Tenendo presente la distanza, la struttura della catena può variare (doppio legame, cicloesile, benzile,ecc.)

La succinilcolina ha una distanza di 10 atomi tra i suoi N atomi, come il decametonio. Eppure è stato riferito che ci vogliono due molecole, come con l’acetilcolina, per aprire un canale ionico nicotinico. La spiegazione conformazionale per questo è che ogni porzione di acetilcolina di succinilcolina preferisce lo stato gauche (piegato, cis). L’attrazione tra gli atomi N e O è maggiore della repulsione della testa di onio. In questo stato più popolato, la distanza N-N è più breve della distanza ottimale di dieci atomi di carbonio e troppo breve per occupare entrambi i siti ricettivi. Questa somiglianza tra succinil-e acetil-colina spiega anche i suoi effetti collaterali simili all’acetilcolina.Confrontando le lunghezze molecolari, i pachycurares dimethyltubocurarine e d-tubocurarine entrambi sono molto rigidi e misurano vicino a 1.8 nm di lunghezza totale. Pancuronio e vecuronio misurano 1,9 nm, mentre il pipecuronio è 2,1 nm. La potenza di questi composti segue lo stesso ordine della loro lunghezza. Allo stesso modo, i leptocurares preferiscono una lunghezza simile. Il decametonio, che misura 2 nm, è il più potente nella sua categoria, mentre C11 è leggermente troppo lungo. La gallamina pur avendo bassa massa e rigidità è la più potente della sua classe e misura 1,9 nm. Sulla base di queste informazioni si può concludere che la lunghezza ottimale per gli agenti bloccanti neuromuscolari, depolarizzanti o meno, dovrebbe essere da 2 a 2,1 nm.

L’AUTO per tetraidroisochinoline bisquaternarie a catena lunga come atracurium, cisatracurium, mivacurium e doxacurium è difficile da determinare a causa delle loro ingombranti teste di onio e del gran numero di legami e gruppi rotabili. Questi agenti devono seguire la stessa topologia ricettiva degli altri, il che significa che non si adattano tra i siti ricettivi senza piegarsi. Mivacurium per esempio ha una lunghezza molecolare di 3,6 nm quando allungato, lontano da 2 a 2,1 nm ottimale. Mivacurio, atracurio e doxacurio hanno una maggiore distanza N – N e lunghezza molecolare rispetto alla d-tubocurarina anche se piegata. Per renderli in forma, hanno connessioni flessibili che danno loro teste onium la possibilità di posizionarsi beneficamente. Questo scenario N-N piegato probabilmente non si applica al laudexium e al decametilene bisatropio, che preferiscono una conformazione diritta.

Beers and Reich’s lawEdit

Si è concluso che l’acetilcolina e i composti correlati devono essere nella configurazione gauche (piegata) quando legati al recettore nicotinico. Gli studi di Beers e Reich sui recettori colinergici nel 1970 mostrarono una relazione che influiva sul fatto che un composto fosse muscarinico o nicotinico. Hanno dimostrato che la distanza dal centro dell’atomo quaternario N all’estensione di van der Waals del rispettivo atomo O (o un accettore di legame H equivalente) è un fattore determinante. Se la distanza è di 0,44 nm, il composto mostra proprietà muscariniche-e se la distanza è di 0,59 nm, dominano le proprietà nicotiniche.)

Rational designEdit

Il pancuronio rimane uno dei pochi rilassanti muscolari logicamente e razionalmente progettato dai dati di relazione struttura-azione / effetti. Uno scheletro steroide è stato scelto a causa delle sue dimensioni e rigidità appropriate. Le porzioni di acetilcolina sono state inserite per aumentare l’affinità del recettore. Pur avendo molti effetti collaterali indesiderati, un lento inizio di azione e tasso di recupero è stato un grande successo e al momento il farmaco neuromuscolare più potente disponibile. Il pancuronio e alcuni altri agenti bloccanti neuromuscolari bloccano i recettori M2 e quindi influenzano il nervo vago, portando a ipotensione e tachicardia. Questo effetto di blocco muscarinico è correlato alla porzione di acetilcolina sull’anello A sul pancuronio. Facendo l’atomo di N sul terziario dell’anello di A, l’anello perde la sua frazione dell’acetilcolina ed il composto risultante, vecuronium, ha quasi 100 volte meno affinità ai ricevitori del muscarin mentre mantiene la sua affinità nicotinica e una simile durata di azione. Il vecuronio è quindi privo di effetti cardiovascolari. L’anello D mostra eccellenti proprietà che convalidano le birre e la regola del Reich con grande precisione. Di conseguenza, il vecuronio ha la massima potenza e specificità di tutti i composti mono-quaternari.

PotenzaEdit

Due gruppi funzionali contribuiscono in modo significativo alla potenza di blocco neuromuscolare aminosteroidale, si presume che consentano loro di legare il recettore in due punti. Una disposizione bis-quaternaria a due punti su A e D-ring (legame inter-sito) o una porzione di acetilcolina D-ring (legame a due punti intra-sito) hanno maggiori probabilità di successo. Un terzo gruppo può avere effetti variabili. I gruppi quaternari e acetilici sull’anello A e D del pipecuronio impediscono che si leghi intra-sito (legandosi a due punti nello stesso sito). Invece, deve legarsi come bis-quaternario (inter-sito). Queste strutture sono molto dissimili dall’acetilcolina e dal pipecuronio libero dagli effetti collaterali nicotinici o muscarinici legati alla porzione di acetilcolina. Inoltre, proteggono la molecola dall’idrolisi delle colinesterasi, che spiegano la sua natura di escrezione renale. I quattro gruppi metilici sugli atomi quaternari N lo rendono meno lipofilo della maggior parte degli aminosteroidi. Ciò inoltre pregiudica il metabolismo dei pipecuroni resistendo all’assorbimento epatico, al metabolismo e all’escrezione biliare. La lunghezza della molecola (2,1 nm, vicino all’ideale) e la sua rigidità rendono il pipecuronio il bis-quaternario a massa unica più potente e pulito. Anche se la distanza N-N (1,6 nm) è lontana da ciò che è considerato ideale, le sue teste di onio sono ben esposte e i gruppi quaternari aiutano a riunire le teste di onio ai centri anionici dei recettori senza problemi di chiralità.

L’aggiunta di più di due teste di onio in generale non aggiunge potenza. Sebbene la terza testa di onio in gallamina sembri aiutare a posizionare le due teste esterne vicino alla lunghezza molecolare ottimale, può interferire sfavorevolmente e la gallamina risulta essere un rilassante muscolare debole, come tutti i composti multi-quaternari.Considerando l’acetilcolina un gruppo quaternizzante più grande del metile e un gruppo acilico più grande dell’acetile ridurrebbe la potenza della molecola. Gli atomi caricati N e carbonile O sono distanziati dalle strutture a cui si legano nei siti ricettivi e, quindi, diminuiscono la potenza. Il carbonile O nel vecuronio, ad esempio, viene spinto verso l’esterno per apporre il donatore di H-bond del sito ricettivo. Questo aiuta anche a spiegare perché gallamina, rocuronio e rapacuronio sono relativamente bassi potency.In generale, la quaternizzazione metil è ottimale per la potenza ma, opponendosi a questa regola, i derivati trimetilici della gallamina sono di potenza inferiore alla gallamina. La ragione di ciò è che la gallamina ha una distanza N-N non ottimale. La sostituzione dei gruppi etilici con gruppi metilici renderebbe anche la lunghezza molecolare più breve di quella ottimale. La metossilazione degli agenti tetraidroisochinolinio sembra migliorare la loro potenza. Come la metossilazione migliora la potenza non è ancora chiaro. Il rilascio di istamina è un attributo comune dei rilassanti muscolari del benzilisochinolinio. Questo problema generalmente diminuisce con l’aumento della potenza e le dosi più piccole. La necessità di dosi maggiori aumenta il grado di questo effetto collaterale. Le spiegazioni conformazionali o strutturali per il rilascio di istamina non sono chiare.