FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo Di Azione

Nitroglicerina forme radicali liberi di ossido nitrico (NO), il quale attiva la guanilato ciclasi, con un conseguente aumento della guanosina, 3′,5′-monofosfato (GMP ciclico) nel muscolo liscio e di altri tessuti. Questo alla fine porta alla defosforilazione delle catene leggere della miosina, che regola lo stato contrattile nella muscolatura liscia e provoca vasodilatazione.

Farmacodinamica

La principale azione farmacologica della nitroglicerina è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare. Sebbene predominino gli effetti venosi, la nitroglicerina produce, in modo doserelated, dilatazione dei letti arteriosi e venosi. La dilatazione dei vasi postcapillari, comprese le grandi vene, promuove il pool periferico di sangue, diminuisce il ritorno venoso al cuore e riduce la pressione diastolica ventricolare sinistra (precarico). La nitroglicerina produce anche rilassamento arteriolare, riducendo così la resistenza vascolare periferica e la pressione arteriosa (dopo il carico) e dilata le grandi arterie coronarie epicardiche; tuttavia, la misura in cui quest’ultimo effetto contribuisce al sollievo dell’angina da sforzo non è chiara.

Le dosi terapeutiche di nitroglicerina possono ridurre la pressione arteriosa sistolica, diastolica e media. Efficace pressione di perfusione coronarica è di solito mantenuta, ma può essere compromessa se la pressione sanguigna scende eccessivamente o aumento della frequenza cardiaca diminuisce il tempo di riempimento diastolico.

Elevate pressioni del cuneo capillare venoso centrale e polmonare e resistenza vascolare polmonare e sistemica sono anche ridotte dalla terapia con nitroglicerina. La frequenza cardiaca è di solito leggermente aumentata, presumibilmente una risposta riflessa alla caduta della pressione sanguigna. L’indice cardiaco può essere aumentato, diminuito o invariato. Il consumo o la domanda di ossigeno del miocardio (come misurato dal prodotto di pressione-tasso, dall’indice di tensione-tempo e dall’indice del colpo-lavoro) è diminuito e un rapporto domanda-offerta più favorevole può essere raggiunto. È probabile che i pazienti con elevata pressione di riempimento del ventricolo sinistro e aumentata resistenza vascolare sistemica in associazione con un indice cardiaco depresso verifichino un miglioramento dell’indice cardiaco. Al contrario, quando le pressioni di riempimento e l’indice cardiaco sono normali, l’indice cardiaco può essere leggermente ridotto dopo la somministrazione di nitroglicerina.

Farmacocinetica

Un enzima della fegato reduttasi è di primaria importanza nel metabolismo della nitroglicerina in metaboliti glicerolo di – e mononitrato e infine in glicerolo e nitrato organico. Siti noti di metabolismo extraepatico includono globuli rossi e pareti vascolari. Oltre alla nitroglicerina, nel plasma si trovano 2 metaboliti principali, 1,2 – e 1,3-dinitroglicerina. L’emivita media di eliminazione sia di 1,2-che di 1,3-dinitroglicerina è di circa 40 minuti. È stato riportato che i metaboliti 1,2 e 1,3-dinitroglicerina possiedono una certa attività farmacologica, mentre i metaboliti del glicerolo mononitrato della nitroglicerina sono essenzialmente inattivi. Concentrazioni plasmatiche più elevate dei metaboliti di dinitro, con una emivita di eliminazione quasi 8 volte più lunga, possono contribuire significativamente alla durata dell’effetto farmacologico.

In uno studio di farmacocinetica in cui una singola dose di 0,8 mg di Nitrolingual Pumpspray è stata somministrata a volontari sani (n = 24), la Cmax e il tmax medi sono stati rispettivamente di 1.041 pg/ml e 7,5 minuti. Inoltre, in questi soggetti l’area media sotto la curva (AUC) è stata di 12.769 pg/ml * min.

Il volume di distribuzione della nitroglicerina dopo somministrazione endovenosa è di 3,3 L/kg.

Interazioni farmacologiche

Aspirina

La somministrazione concomitante di nitroglicerina con aspirina ad alte dosi (1000 mg) provoca un aumento dell’esposizione alla nitroglicerina. Gli effetti vasodilatatori ed emodinamici della nitroglicerina possono essere potenziati dalla somministrazione concomitante di nitroglicerina con aspirina ad alte dosi.

Attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA)

La somministrazione concomitante di t-PA e nitroglicerina endovenosa ha dimostrato di ridurre i livelli plasmatici di t-PA e il suo effetto trombolitico.

Studi clinici

In uno studio cross-over randomizzato, in doppio cieco, a dose singola, di 5 periodi, in 51 pazienti con angina pectoris da sforzo, sono stati osservati aumenti significativi della tolleranza all’esercizio, del tempo di insorgenza dell’angina e della depressione del segmento ST dopo dosi di 0,2, 0,4, 0,8 e 1,6 mg di nitroglicerina erogata mediante spray dosato rispetto al placebo.

Il farmaco ha mostrato un profilo di eventi avversi da lievi a moderati.

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