PERRY, N. Y. — I ricordi della malattia di Huntington popolano l’appartamento di Tammy Stewart. Sono anche scorci nel suo futuro.

Sul tavolo accanto al divano siedono le foto incorniciate di suo padre, Roy, e una delle sue sorelle, Debbie, entrambe morte per la malattia. La seconda camera da letto dell’appartamento appartiene al fratello di Stewart, Mike, che a 60 anni è nelle ultime fasi della malattia. Trascorre la maggior parte della giornata in un letto d’ospedale o in una sedia reclinabile. Si sforza di parlare, le sue mani tremano e palla, e si affida a Stewart come custode a tempo pieno.

Stewart, 46 anni, ha anche la mutazione genetica che causa la malattia di Huntington. I tremori hanno iniziato a turbare le mani e i piedi, e ha attacchi di depressione e lampi di rabbia. A volte perde traccia di quello che sta dicendo.

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“Se sono nelle fasi iniziali di esso ora, la mia qualità della vita con lo stress e roba andrà giù veloce,” ha detto. “E non lo voglio. Non voglio vivere così.

Stewart spera che ora abbia l’opportunità di evitare quel destino, o almeno posticiparlo. Lei è uno dei circa 800 pazienti in tutto il mondo arruolati in uno studio clinico in fase finale di un farmaco progettato per rallentare-forse anche fermare — la progressione della malattia. Anche se non sarebbe una cura, è la prima volta che una terapia mirata alla radice reale di Huntington ha raggiunto così lontano nella sua odissea di sviluppo. Ed è uno di un’ondata di terapie a fare affidamento sui progressi della medicina genetica per combattere le malattie ereditarie in precedenza incurabili.

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Ma per ogni paziente che si iscrive alla sperimentazione, ci sono altri che sono stati lasciati sbattere alla porta, in grado di partecipare perché non si adattano a determinati criteri, o vivono troppo lontano da un sito di prova, o gli slot sono già pieni. Stewart è stato fortunato; non è troppo vecchia o troppo giovane, ha iniziato a mostrare sintomi ma non sono troppo avanzati e non ha altri problemi di salute.

Ci sono ragioni per criteri così rigorosi, come ci sono con tutti gli studi clinici, che hanno lo scopo di verificare se la terapia in questione è anche efficace. Questi sono studi di ricerca che possono includere solo così tante persone, dopo tutto, quindi gli investigatori sono alla ricerca di pazienti che hanno maggiori probabilità di rivelare eventuali potenziali benefici dei trattamenti sperimentali.

Ma per i pazienti con malattie come quella di Huntington, le sperimentazioni sembrano la migliore — e davvero l’unica — opzione. Sanno che le prove devono avere dei limiti; questo non rende più facile quando gli viene detto che non c’è posto per loro.

“Volevamo solo questa opportunità per sentirci almeno come se stessimo combattendo”, ha detto Heather Thurgood Wilmoth, il cui marito, Nathan Wilmoth, è stato allontanato dal processo di Huntington all’inizio di quest’anno perché il suo livello di grasso corporeo era troppo alto. “La sensazione di essere in grado di combattere, insieme a quella speranza — ci siamo sentiti come se fosse stato spazzato via da sotto di noi. E diciamocelo: con Huntington, è una malattia senza speranza.”

Come partecipante, Stewart, ovviamente, potrebbe ricevere un placebo, come nel caso di alcuni pazienti nello studio, che durerà per due anni. Il farmaco, dalla società farmaceutica svizzera Roche, potrebbe anche finire per essere un busto. Ma avere la possibilità di contribuire a garantire un trattamento per la malattia, uno che ha incombeva sulla sua vita da quando suo padre è stato diagnosticato quando aveva 6 anni, ha rafforzato la sua determinazione.

“Sento nel mio cuore che questo era finalmente il mio scopo, perché ho vagato in giro senza sapere cosa fare, o quale fosse il mio senso nella vita se stavo per morire”, ha detto.

Ha anche un’altra motivazione. Su un altro muro nel suo appartamento c’è un’altra serie di foto incorniciate: i suoi tre figli — di età compresa tra 18, 19 e 21 — tutti a rischio di malattia.

Malattia di Huntington pockmarks alberi genealogici. Mentre scivola attraverso le generazioni, risparmia alcuni fratelli e affligge gli altri.

Il modello offre una semplice ma crudele distillazione del modo in cui la variante di un gene che ereditiamo può modellare le nostre vite: se hai un genitore con la mutazione, hai anche un colpo di 50-50 di averlo. Se lo fai, svilupperai la malattia e, supponendo che non muoia prima di qualcos’altro, le sue complicazioni ti uccideranno. La malattia rovina il cervello e porta con sé i sintomi di Alzheimer, Parkinson e SLA, tutti avvolti in uno.

La mutazione si trova nel gene HTT, che contiene le istruzioni per la produzione di una proteina chiamata huntingtina. Gli scienziati non comprendono appieno tutti i ruoli della proteina, ma è in qualche modo coinvolto nello sviluppo del cervello. Quello che gli scienziati sanno è che quando c’è una mutazione nel gene, la proteina risultante si raggruppa e — in un altro processo gli esperti non hanno delineato — uccide i neuroni. I primi obiettivi della malattia sono aree del cervello che regolano il controllo comportamentale ed emotivo e orchestrano il movimento.

I sintomi arrivano tipicamente negli anni ’30 o’ 40 delle persone — dopo che potrebbero aver già e inconsapevolmente trasmesso la mutazione ai loro figli. Irritabilità e depressione sono in genere seguiti da tremori e ridotta coordinazione. I pazienti alla fine perdono la capacità di camminare, parlare e deglutire. Subiscono cambiamenti di personalità e funzione cognitiva appassita. La morte arriva generalmente da 15 a 20 anni dopo i primi sintomi.

Si stima che 30.000 persone negli Stati Uniti abbiano la malattia.

I pazienti possono assumere antidepressivi e antipsicotici e farmaci anti-ansia; ci sono farmaci che aiutano a controllare i movimenti di inciampo e strappi chiamati corea, che a volte portano gli altri a pensare che le persone con la malattia siano ubriache. Ma non esiste un trattamento che possa rallentare o ritardare la progressione della malattia.

A differenza degli errori che causano malattie come la anemia falciforme e la fibrosi cistica, la mutazione alla base di Huntington non è un errore ortografico nelle “lettere” — A, T, C e G — che compongono il DNA. Piuttosto, si tratta di un ” espansione.”Nel gene HTT, ognuno ha un certo numero di ripetizioni delle lettere CAG. Trentacinque o meno delle ripetizioni è sano. Quelli con un paio di più possono mostrare sintomi della malattia in ritardo nella vita. Le persone con 40 o più ripetizioni CAG avranno la malattia.

Gli scienziati non sanno esattamente perché queste triplette CAG extra generano una proteina mortale per i neuroni. Ma formano una proteina extra-lunga che diventa tossica. Più ripetizioni ha una persona, prima la malattia tenderà a colpire.

Breanna Lentz, un 13-year-old in Plainwell, Mich., ha 80 ripetizioni CAG-un raro caso di Huntington giovanile. Sua sorella, Shelby, ha detto che la famiglia pensa che i sintomi abbiano iniziato ad apparire quando Breanna aveva circa 7 anni. Ora, si basa su un tubo di alimentazione e talvolta deve usare una sedia a rotelle. La sua malattia è così avanzata che probabilmente nessun farmaco potrebbe invertire il danno. Ma la sua famiglia – e altri nella loro posizione-sono frustrati dal fatto che i pazienti giovanili di Huntington siano ampiamente esclusi dagli studi, incluso lo studio Roche.

Tra le ragioni: la malattia si manifesta in modo diverso nei bambini e si muove più rapidamente. Anche le aziende farmaceutiche generalmente non vogliono testare i loro trattamenti sperimentali in pazienti il cui cervello sta ancora maturando.

“‘Il loro cervello non è completamente sviluppato fino a quando non sono 25’ — lo sento tutto il tempo”, ha detto Shelby. “E penso, il loro cervello si svilupperà mai completamente? Perché quando hai la MH, si deteriora.”

Ha aggiunto: “Non c’è molto per loro di avere anche l’opportunità di essere una parte di.”

Shelby, 22 anni, ha fatto test genetici due anni fa per scoprire se aveva ereditato anche la mutazione di Huntington dal padre. Alcune persone evitano il test perché non possono affrontare sapendo di avere una mutazione che alla fine li ucciderà. Ma lei era irremovibile, e ha scoperto che aveva pure. Ha 49 ripetizioni-un numero più comune tra i pazienti di Huntington-e non mostra ancora sintomi.

Dall’altra parte dello spettro di Breanna c’è Tom Marciniak, un vigile del fuoco di Toledo, Ohio, in pensione. Non è stato in grado di iscriversi al processo Roche in parte perché è 70 — e il taglio superiore è 65. La sua famiglia spera che il farmaco riesca nel processo e venga rapidamente approvato dalla Food and Drug Administration. In questo modo, potrebbe essere disponibile per tutti i pazienti.

Ma il processo richiederà probabilmente almeno tre anni, supponendo che tutto vada liscio. Per tutto il tempo, le sue condizioni peggioreranno.

“Credo che abbiamo risolto noi stessi al fatto che ha 70 anni, e abbiamo avuto una grande vita, e tutto ciò che viene viene,” ha detto la moglie di Tom, Connie Marciniak.

Roche ha progettato il processo per rappresentare la grande maggioranza delle persone con Huntington, la società ha detto. Aveva bisogno di partecipanti il cui declino poteva essere anticipato in modo che i ricercatori potessero valutare la capacità del farmaco di fungere da freno. Questo esclude le persone che non hanno ancora iniziato a mostrare sintomi. Ed esclude le persone che sviluppano la malattia più tardi nella vita perché tendono a non mostrare una progressione regolare.

Roche inoltre non poteva includere persone con sintomi in fase avanzata. Oltre al fatto che il farmaco probabilmente non poteva fare la differenza, questi pazienti non potevano passare attraverso il rigore della partecipazione: arrivare ai siti di prova e completare tutti i questionari e i test richiesti per il corso di due anni dello studio.

“Queste non sono mai decisioni facili che dobbiamo prendere in termini di criteri di iscrizione, e inevitabilmente, quando si esegue un ampio studio, ci saranno persone che sono in qualche modo al di fuori dei criteri di iscrizione”, ha detto il dottor Scott Schobel, il leader della scienza clinica del programma Huntington di Roche, che ha definito il livello di interesse dei pazienti”

” Pensiamo che sia tutto al servizio di generare risultati scientifici di altissima qualità”, ha aggiunto.

Poi ci sono pazienti che pensano di essere i primi candidati, solo per incontrare qualcosa di inaspettato.

Per anni, Linda Briggs, 49, di Kitchener, Ontario, ha seguito i progressi del trattamento, ora chiamato RG6042. Sapeva che se avesse raggiunto gli studi clinici, e uno dei luoghi di studio era vicino a lei, voleva farne parte.

All’inizio di quest’anno, pensava che fosse destinata a raggiungere questo obiettivo. Ha attraversato il processo di screening in un centro di prova nella zona di Toronto, e ha completato i test fisici e cognitivi. Ma poi una risonanza magnetica ha rilevato una crescita del cervello.

Era, come diceva Briggs, ” due bam in uno: Oh, non puoi partecipare al processo e potresti avere il cancro.’”

” Era, come, non vedevo l’ora di farlo per anni”, ha aggiunto. “Ho cercato di fare tutto bene. Ho mantenuto il mio peso basso e ho cercato di mangiare bene. Ma poi una risonanza magnetica e un urto sulla mia testa, ed ecco fatto.”

Briggs è ancora in attesa di sapere quale sia esattamente la crescita. Per quanto riguarda il processo, ha cercato di riformulare il suo pensiero. Il successo del trial non è inevitabile — anche se ovviamente spera che lo sia — ed è possibile che sia stata arruolata nel braccio placebo. Potrebbe guardare altri farmaci nelle prime prove di fase, o forse Roche alla fine sarà approvato. Ci sono altri trattamenti in sviluppo da aziende tra cui UniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex e Wave Life Sciences.

La domanda è se uno di essi sarà sufficiente. La malattia si muove lentamente, ma già la sua coordinazione ha iniziato a scivolare, dimentica le parole e deve mangiare lentamente. Ha visto alcuni dei suoi parenti girare media e violenta come la malattia scavato nel loro cervello. Sa che potrebbero esserci periodi di ansia, perdita di memoria, viaggi e cadute e oggetti caduti.

“Sarei stato così orgoglioso di farne parte”, ha detto a proposito del processo. “Ho visto così tante delle mie zie e zii e cugini passare attraverso di essa, e sono stato a tanti funerali, e ho voluto farlo per loro, e per tutti in futuro troppo.”

Sono passati 26 anni da quando gli scienziati hanno rintracciato Huntington al gene HTT, aumentando la possibilità di colpire la radice genetica della malattia — e andando oltre il trattamento dei sintomi. A quel tempo, il Los Angeles Times ha salutato la scoperta come un risultato spartiacque dopo ” la ricerca più lunga e frustrante negli annali della biologia molecolare.”

La comunità di Huntington, in altre parole, ha aspettato decenni per questo momento.

“C’era molta speranza quando hanno identificato il gene nel ’93”, ha detto George Yohrling, senior director of mission and scientific affairs presso la Huntington’s Disease Society of America.

La terapia Huntington di Roche, sviluppata in collaborazione con Ionis Pharmaceuticals, è il risultato di scoperte che consentono agli scienziati di costruire trattamenti che manipolano e superano gli errori nel nostro DNA. Oggi, sanno come aumentare la produzione di proteine sane e di modificare o smorzare un gene difettoso, controllando l’espressione genetica come un direttore che guida un’orchestra.

Il farmaco Roche, in particolare, utilizza un approccio di “silenziamento genico”.

Per produrre una proteina come l’huntingtina, le cellule si basano su quello che viene chiamato RNA messaggero, che aiuta a tradurre le istruzioni del DNA in un linguaggio che la fabbrica di proteine della cellula comprende.

Il trattamento di Roche, chiamato oligonucleotide antisenso, è un pezzo di DNA sintetico progettato per piombare e legarsi all’mRNA. Questo segnala i meccanismi di distruzione della cellula per tagliare l’mRNA in modo che non possa più continuare a produrre huntingtina.

Nei siti di prova, il trattamento viene iniettato nel fluido che bagna il midollo spinale, permettendogli di essere trasportato al cervello.

In uno studio di 46 pazienti in fase iniziale, i ricercatori hanno scoperto che RG6042 ha abbassato i livelli di huntingtina mutante nel liquido cerebrospinale dei pazienti, con dosi più elevate corrispondenti a una maggiore riduzione della proteina. Lo studio finale esaminerà se tale riduzione rallenta — o addirittura arresta — la progressione della malattia.

Mark Adler, 33, è stato in viaggio dalla sua casa di Philadelphia a Washington per le sue iniezioni. Suo padre e suo zio sono morti da Huntington, e ha un fratello e un cugino con casi avanzati. Un altro fratello si è ucciso. Anche se non era mai stato testato, aveva mostrato segni di ciò che la famiglia pensava dovesse essere di Huntington, inclusa la depressione, e lottava con l’abuso di sostanze, ha detto Adler. Il tasso di suicidi tra le persone con Huntington è stimato essere fino a 10 volte superiore alla media nazionale.

Adler ha pensato a come Freddie Mercury è morto per complicazioni da AIDS nel 1991, lo stesso anno in cui Magic Johnson è stato diagnosticato l’HIV. HIV e Huntington sono condizioni molto diverse – uno un virus infettivo, uno una malattia genetica — ma Adler si è chiesto se uno dei farmaci in via di sviluppo potrebbe fare per Huntington ciò che i trattamenti hanno fatto per l’HIV: trasformarlo in una condizione curabile invece di uno fatale.

” Se tutta questa roba fosse arrivata 15 anni prima, tutta la mia famiglia potrebbe essere qui”, ha detto Adler. “Poi di nuovo, potrei dire se è venuto 10 anni dopo, allora potrei non essere qui a tutti. Non riesco nemmeno a capire quanto sia difficile per me.”

Quando Nathan Wilmoth — il paziente il cui livello di grasso corporeo lo ha squalificato dal processo — è stato allontanato, si è sentito come un altro colpo, l’ultima brutta notizia da quando lui e la sua famiglia hanno appreso più di tre anni fa che aveva la mutazione.

Ma pochi mesi dopo, Roche rejiggered il programma di iniezione per lo studio, che gli ha permesso di essere valutato di nuovo. Nathan era capitato di perdere peso da allora, e passò attraverso il processo di screening.

Ora, lui e Heather guidano le ore 3 1 / 2 dalla loro casa in Mississippi a Birmingham, Ala., ogni otto settimane per le sue iniezioni.

“Otteniamo che questo può o non può funzionare,” Heather ha detto. “Lo capiamo. Ma almeno ci sembra di combattere. Sappiamo qual è l’alternativa. E se questo non funziona per noi, almeno sapremo cosa non funziona, quindi è un passo più vicino a loro trovare qualcosa che funzioni.”

Alcuni anni fa, Nathan, 41 anni, ha dovuto lasciare il suo lavoro come meccanico diesel; far cadere e rompere parts 600 parti non avrebbe funzionato. Hanno scherzato sul fatto che ora trascorre le sue giornate con le sue “fidanzate”, Netflix e YouTube.

Ma ha due figli, 4 e 14 anni.

” Siamo ancora in grado di fare cose con loro e di creare ricordi con loro, e questo è ciò che è importante per noi”, ha detto Heather. “Nathan è considerato a metà scena di Huntington, quindi non è che abbiamo molto tempo per aspettare.”