がん免疫療法とPD-1/PD-L1チェックポイント経路
概要
- 免疫チェックポイント阻害剤
- PD-1/PD-L1
- がんにおけるPD-1/PD-L1の役割
- PD-1/PD-L1と免疫療法を使用して
- 組み合わせ免疫療法
- 養子T細胞療法
免疫チェックポイント阻害剤
免疫系は、病気から私たちを保護し、体の不健康で病んでいる細胞を所有しています。 免疫系のＴ細胞は、先天的および適応的応答を含む協調免疫応答を調整することによって、病原体または癌細胞を含む不健康な細胞を選択的に認識し、死滅させる能力を有する。多くのチェックポイントは、免疫応答（自己免疫反応として知られている）中に免疫系細胞が誤って健康な細胞を破壊しないことを保証する。
癌細胞は、免疫検出および排除を回避する方法として、これらの免疫チェックポイントを利用することができる。
モノクローナル抗体でPD-1、PD-L1およびCTLA-4を含む免疫チェックポイントタンパク質をブロックすることにより、免疫系は、免疫応答に抵抗PD-1/PD-L1経路とは何ですか？PD-1(programmed cell death-1)受容体は、活性化T細胞の表面に発現される。
そのリガンド、PD-L1およびPD-L2は、樹状細胞またはマクロファージの表面に発現される。 ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２は、Ｔ細胞応答の発生を停止または制限することができる共阻害因子として作用する免疫チェックポイントタンパク質の PD-1/PD-L1相互作用は、慢性自己免疫炎症の可能性を最小限に抑えるために、免疫系が適切な時期にのみ活性化されることを保証する。
がんにおけるPD-1/PD-L1の役割
通常の条件下では、免疫系は、抗がん免疫応答および癌細胞死につながる一連のステップを実行し、癌免疫サイクル1:
1として知られている。 腫瘍細胞は、樹状細胞によって捕捉される変異抗原を産生する
2。 樹状細胞は腫瘍抗原を有するt細胞をプライムし、細胞傷害性T細胞の活性化を刺激する
3。 活性化されたT細胞はその後、腫瘍に移動し、腫瘍環境に浸潤する
4。 活性化されたT細胞は、癌細胞を認識し、結合する
5。 結合したエフェクター T細胞は、標的癌細胞にアポトーシスを誘導する細胞毒素を放出する
PD-1/PD-L1経路は、内因性免疫抗腫瘍活性に応答して腫瘍細胞 ＰＤ−Ｌ１は、腫瘍細胞上または腫瘍微小環境中の非形質転換細胞上で過剰発現される２。 腫瘍細胞上に発現されたＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体に結合し、これが細胞傷害性Ｔ細胞の阻害をもたらす。 これらの不活性化されたＴ細胞は、腫瘍微小環境において阻害されたままである。
PD-1/PD-L1を用いた免疫療法
Pd-1およびPD-L1に対するモノクローナル抗体療法は、以下を含む日常的に使用されている: Bristol-Myers Squibbによって開発された抗PD-1薬であるNivolumabは、以前に治療された転移性黒色腫および扁平上皮非小細胞肺癌に対して承認されています。
- nivolumabは、以前に治療された転移性黒色腫および扁平上皮非小細胞肺癌に対して承認されています。
- メルクによって開発されたペンブロリズマブは、以前に治療された転移性黒色腫のために承認されています。
他にもいくつかの免疫療法の選択肢が使用されているか、開発中です。
併用免疫療法
がん治療におけるモノクローナル抗体による免疫チェックポイント遮断の効率は顕著であるが、すべての患者が単一の治療に反応するわけではない。 免疫チェックポイント阻害の抗腫瘍活性を増強し、広げるために、次のステップは、作用の相乗的メカニズムと薬剤を組み合わせることである。 この一例は、黒色腫および非小細胞肺癌におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害閉塞と相補的チェックポイント阻害剤ＣＴＬＡ−４との組み合わせの成功である３。
養子T細胞療法
養子t細胞療法は、最初に患者から腫瘍特異的T細胞を単離し、その後、これらのex vivoでの拡大を含む。
養子t細胞療法は、患者から腫瘍特異的T細胞を単離し、その後、これらのex vivoでの拡大を含む。 次いで、腫瘍特異的Ｔ細胞を患者に注入して、それらの免疫系に、残りの腫瘍細胞を圧倒する能力を与えることができる。 T細胞は、患者の腫瘍（腫瘍浸潤リンパ球、TILs）または末梢血（末梢血リンパ球、PBLs）のいずれかから採取することができる。
t細胞は、患者の腫瘍（腫瘍浸潤リンパ球、TILs）または末梢血（末梢血リンパ球、PBLs）のいずれかから採取することができる。 腫瘍特異性は、抗原特異的拡張または遺伝子工学のいずれかを介してPblに誘導されなければならない4。 培養の拡大後、腫瘍特異的T細胞を癌患者に再注入することができる。養子細胞療法の別のタイプは、癌特異的抗原を認識するキメラ抗原受容体（CARs）を発現するようにt細胞が操作されるCAR T細胞療法である。
これは、研究者が免疫検出を逃れる腫瘍細胞を認識して殺すために細胞をプライミングできることを意味します5。ＣＡＲ−Ｔ細胞および操作された腫瘍特異的Ｔｃｒを有するＴ細胞は、いくつかの固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍において抗腫瘍活性を示す1。
1. Chen,D.およびMellman,I.Oncology meets immunology:the cancer-immunity cycle. イミュニティ39,1-10(2013).
2. Pardoll、D.M.癌免疫療法における免疫チェックポイントの遮断。 Nat Rev Cancer,12,252-264(2012).
3. Ott,P.A.,et al. (2017). 組み合わせ免疫療法：ロードマップ。 J Immunother Cancer,5:16(2017).
4. Perica,K.,et al. 癌のための養子T細胞免疫療法。 Rambam Maimonides Med J, 6: e0004 (2015).
5. Grupp, S., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med, 368, 1509-1518 (2013).
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