BiDil
臨床薬理学
作用機序
心不全の治療におけるBiDilの有益な効果の根底にある作用機序は確立されていない。
イソソルビドジニトレートは、動脈および静脈の両方に影響を及ぼす血管拡張剤である。 そのdilatorの特性は一酸化窒素の解放およびguanylylのcyclaseのそれに続く活発化、および管の平滑筋の最終的な弛緩に起因します。
いくつかのよく制御された臨床試験は、慢性的に送達された硝酸塩の抗狭心症効果を評価するために運動試験を使用しています。 これらの試験の大部分では、活性薬剤は、24時間（またはそれ以下）の連続治療後にプラセボよりも効果的ではなかった。 用量漸増によって硝酸塩耐性を克服しようとする試みは、急性に使用されるものをはるかに超える用量にさえも、一貫して失敗している。 硝酸塩が数時間体から不在であった後にのみ、硝酸塩に対する応答が回復する。
塩酸ヒドララジンは、動脈平滑筋の選択的拡張剤である。 動物のデータは、ヒドララジンも硝酸塩に対する耐性を軽減する可能性があることを示唆している。BiDilの有益な臨床効果の基礎は知られていない。
薬力学
BiDilの有益な臨床効果の基礎は知られていない。 慢性心不全患者の小規模な研究では、ヒドララジン75mg、硝酸イソソルビド20mg、および組み合わせの単回投与では、組み合わせはヒドララジン単独と比較して肺毛細血管くさび圧の統計的に有意な減少を誘発した。 しかし，併用による心拍出量，腎血流および四肢血流の増加は，ヒドララジン単独よりも大きくなかった。 多数の投薬に続く血行力学の効果の調査がありません。
薬物動態
吸収
BiDil
ヒドララジンの単一75mg経口投与に続いて、40mgの硝酸イソソルビドを19人の健康な成人に投与した後、ヒドララジン（88ng/mL/65kg）および硝酸イソソルビド（76ng/mL/65kg）のピーク血漿濃度は1時間で達成された。
半減期は、ヒドララジンで約4時間、二硝酸イソソルビドで約2時間であった。 二つの活性代謝産物、イソソルビド-2-一硝酸塩およびイソソルビド-5-一硝酸塩のピーク血漿濃度は、それぞれ98および364ng/mL/65kgであり、約2時間であった。 BiDil錠剤からのヒドララジンまたはイソソルビド二硝酸塩の生物学的利用能に対する食品の効果に関する情報は現在入手できない。
塩酸ヒドララジン
ゼラチンカプセルに与えられた2/3の50mg用量の14C-塩酸ヒドララジンは、高血圧患者に吸収された。 心不全患者では、ヒドララジン75mgの単回経口投与の平均絶対生物学的利用能は10-26％であり、遅いアセチル化剤の割合が高い。 うっ血性心不全患者に75mgから1000mgに一日三回エスカレート用量の投与は、おそらく飽和最初のパス代謝を反映して、ヒドララジンの非線形動力学を示す、用量正規化されたAUCの最大9倍の増加をもたらした。
イソソルビドジニトレート
経口投与後の錠剤からのイソソルビドジニトレートの吸収はほぼ完了している。 イソソルビドジニトレートの平均生物学的利用能は約25％であるが、最初のパス代謝のために非常に可変（10％-90％）であり、慢性治療中に徐々に増加する。 血清濃度は摂取後約1時間で最大値に達する。
分布
塩酸ヒドララジン
ヒドララジンを0.3mg/kgの用量で静脈内投与した後、うっ血性心不全患者の定常状態分布量は2.2L/kgであった。
イソソルビドジニトレート
イソソルビドジニトレートの分布量は2-4L/kgである。 循環イソソルビドジニトレートの約28％がタンパク質結合である。
定常状態の条件下では、イソソルビドジニトレートは、同時血漿濃度に比べて筋肉（胸）および静脈（伏在）壁に有意に蓄積する。
代謝
ヒドララジンは、アセチル化、環酸化およびピルビン酸を含む内因性化合物との共役によって代謝される。 アセチル化は経口投与後の最初のパスの間に主に起こり、これはアセチル化剤表現型に対する絶対的な生物学的利用能の依存性を説明する。 患者の約50％が速いアセチル化剤であり、より低い曝露を有する。
ヒドララジンの経口投与後、主要な循環代謝産物はヒドララジンピルビン酸ヒドラゾンおよびメチルトリアゾロフタラジンである。 ヒドララジンは主な薬理学的に活性な実体であり、ヒドララジンピルビン酸ヒドラゾンは最小限の降圧および頻脈活性しか持たない。 メチルトリアゾロフタラジンの薬理学的活性は決定されていない。 尿中に排泄されるヒドララジンの主要な同定された代謝産物はアセチルヒドラジノフタラジノンである。
ジニトレートイソソルビドは、肝臓で広範な初回通過代謝を受け、約1時間の血清半減期で2-4L/分の速度で除去される。 イソソルビド二硝酸塩のクリアランスは、主に2-一硝酸塩（15-25％）および5-一硝酸塩（75-85％）への脱硝によって行われる。 代謝物質に両方とも生物学的活性、約5時間の全面的な半減期がある特に5mononitrateがあります。 5-一硝酸塩は、イソソルビドへの脱硝、5-一硝酸塩グルクロニドへのグルクロニド化、およびソルビトールへの脱硝/水和によってクリアされる。 2-mononitrateは約2時間の半減期の同じ新陳代謝の細道に加わるようです。
排除
ヒドララジン
代謝は、ヒドララジンの排除のための主要なルートです。 無視できる量の未変化のヒドララジンが尿中に排泄される。
ジニトレートイソソルビド
ほとんどのジニトレートイソソルビドは共役代謝産物としてrenally排除される。
特定の集団
特別な集団における薬物動態学的研究はBiDilで行われなかった。 特別な集団における薬物動態は、個々の成分に基づいている。
老人患者
ヒドララジンおよび二硝酸イソソルビドの薬物動態は、単独または組み合わせて、65歳以上の患者において決定されていない。
小児患者
ヒドララジンおよび二硝酸イソソルビドの薬物動態は、単独または組み合わせて、18歳未満の患者において決定されていない。
性別
ヒドララジンによる性別依存効果の研究はありません。 二硝酸イソソルビドを用いた単回投与試験では，二硝酸イソソルビドとその一硝酸代謝産物の薬物動態に性別依存性の違いは見られなかった。
腎障害
ヒドララジンの薬物動態に対する腎障害の影響は決定されていない。 49人の高血圧患者を25-200mgの毎日の用量でヒドララジンによる慢性療法を行った研究では、重度の腎機能障害を有する19人の被験者（クレアチニンクリアランス5-28mL/分）および正常な腎機能を有する17人の被験者（クレアチニンクリアランス>100mL/分）におけるヒドララジンの毎日の用量は、集団PKアプローチを用いた違いはなく、腎障害を有する患者における用量調整の必要性は示唆されなかった。 ヒドララジンの透析性は決定されていない。 三つの研究では、腎不全は二硝酸イソソルビドの薬物動態に影響を与えませんでした。 透析は、イソソルビド二硝酸塩またはその代謝産物イソソルビド-5-一硝酸塩を体内から除去するための効果的な方法ではない。
肝障害
ヒドララジン単独の薬物動態に対する肝障害の影響は決定されていない。 肝硬変患者では二硝酸イソソルビド濃度が増加する。
薬物-薬物相互作用
BiDilを用いた薬物動態学的薬物-薬物相互作用研究は行われなかった。
ヒドララジン
ヒドララジンの投与は、β遮断薬を含む多くの薬物への曝露を増加させることができる。 健康な男性では、ヒドララジン50mgおよびプロプラノロール1mg/kgの単回経口用量を投与し、プロプラノロールのCmaxおよびAUCは約倍増した。 健常者では、ヒドララジン50mgおよびメトプロロール100mgの単回経口用量を投与し、メトプロロールのCmaxおよびAUCはそれぞれ50％および30％増加した。 子癇前症の女性では、ヒドララジン25mgおよびメトプロロール50mgの一日二回投与は、それぞれ90％および40％メトプロロールのCmaxおよびAUCを増加させた。
健康な男性では、ヒドララジン25mgおよびリシノプリル20mgまたはエナラプリル20mgの単回経口投与で、リシノプリルのCmaxおよびAUCはそれぞれ30％増加したが、エナラプリル濃度は影響を受けなかった。
うっ血性心不全の日本人患者における0.2mg/kgのヒドララジンHClと40mgのフロセミドの静脈内同時投与は、フロセミドのクリアランスの20％の増加
二硝酸イソソルビド
二硝酸イソソルビドの血管拡張効果は、アルコールを含む他の血管拡張剤のものに添加することができる。
20mgのイソソルビドジニトレートの単回投与は、80mgのプロプラノロールによる前処理の後、48時間毎日三回、イソソルビドジニトレートおよびイソソルビド-5-一硝酸塩の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
単回100mg経口用量のアテノロールを2時間前に10mg用量で投与した場合、二硝酸イソソルビドまたはその一硝酸イソソルビドの薬物動態に差
臨床試験
BiDilまたは硝酸イソソルビドと塩酸ヒドララジンの組み合わせは、軽度から重度の心不全（主にNYHAクラスIIおよびIII）を有する1,692人の偽薬対照臨床試験と、804人の患者における有効対照試験（エナラプリル対）において研究された。 試験の結果は次のとおりです:
プラセボ対照試験
多施設試験V-HeFT Iでは、ヒドララジンと硝酸イソソルビド75mg/40mg4回（n=186）の組み合わせを、心機能障害と運動耐性の低下（主にNYHAクラスIIおよびIII）を有する男性およびジギタリス配糖体および利尿薬による治療において、プラセボ（n=273）と比較した。 両治療群間で死亡率に全体的な有意差はなかった。 しかし、レトロスペクティブ分析では、黒人（n=128）の効果に起因していたヒドララジンと二硝酸イソソルビドを好む傾向があった。 白人患者（n=324）の生存率は、プラセボおよび併用治療で同様であった。
アクティブ制御試験
死亡率の第二の研究では、V-HeFT IIでは、ヒドララジンと硝酸イソソルビド75mg/40mg4回の組み合わせを、心機能障害と運動耐容性（NYHAクラスIIおよびIII）を有する804人の男性におけるエナラプリルと比較し、ジギタリス配糖体および利尿薬による治療を行った。 ヒドララジンと硝酸イソソルビドの組み合わせは、全体的にエナラプリルよりも劣っていたが、レトロスペクティブ分析は、違いが白人集団（n=574）で観察されたことを示した;黒の集団（n=215）に本質的に差はなかった。
これらのレトロスペクティブ分析に基づいて、黒人患者の生存に及ぼす影響を示唆しているが、白人集団には影響の証拠はほとんど示されていない。
プラセボ対照試験
A-HeFT試験はBiDilとBiDilを評価しました。 米国の169の中心の1,050人の自己識別された黒い患者（95%NYHAのクラスIIIに）間の偽薬。 すべての患者は安定した症候性心不全を有していた。 患者はLVEF≥35％または左心室内拡張期寸法>2.9cm/mプラスLVEF<45％を有する必要があった。 患者は安定した背景療法で維持され、BiDil（n=518）またはプラセボ（n=532）に無作為化された。 BiDilは20mgの二硝酸イソソルビド/37で開始されました。5mgのhydralazineの塩酸塩毎日三回および40/75mgのターゲット線量に毎日三回または最高の容認された線量に滴定されて。 患者は18ヶ月まで治療された。
無作為化された集団は60％の男性、1％NYHAクラスII、95％NYHAクラスIIIおよび4％NYHAクラスIVであり、平均年齢は57歳であり、利尿薬（94％、ほぼすべてのループ利尿薬）、β遮断薬（87％）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE-I;78％）、アンジオテンシンII受容体遮断薬（ARBs）を含む心不全の標準治療で一般的に治療された。; 28％）、ACE-IまたはARB（93％）、ジギタリス配糖体（62％）およびアルドステロン拮抗薬（39％）のいずれか。
主要なエンドポイントは、全原因死亡率、心不全の最初の入院、およびミネソタ州心不全アンケートへの回答からなる複合スコアでした。 この試験は、主にビジル治療群の全死因死亡率が統計的に有意に43％減少したため、12ヶ月の平均フォローアップで早期に終了しました（p=0.012;表2および図1 主要なエンドポイントはまた、統計的にBiDil（p≤0.021）を支持していました。 BiDil治療群はまた、心不全の最初の入院リスクの39％の減少を示した（p<0.001;表2および図2を参照）、患者の機能状態の自己報告であるMinnesota Living with Heart Failureアンケートに応答して統計的に有意な改善を示した（図3参照）。 両方の治療群の患者は、51の平均ベースラインアンケートスコアを持っていた（可能な105のうち）。表2
表2
: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)
| BiDil (N=518) |
Placebo (N=532) |
Hazard Ratio (95% CI) | P | |
| Composite | -0.16±1.93 | -0.47±2.04 | – | 0.021 |
| All-cause mortality | 6.2% | 10.2% | 0.57 (0.37, 0.89) | 0.012 |
| 心不全の入院 | 16.4% | 24.4% | 0.61(0.46,0.80) | <0.001 |
図3:心不全スコアと一緒に住んでいるミネソタ州の変化
心不全の生存と入院への影響は、年齢、性別、ベースライン疾患、および期間によってサブグループで類似していた。図4に示すように、併用薬の使用。
図4:人口統計学、ベースライン薬と黒PatientsÂの特性サブグループの結果（A-HeFT）
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