BiDil
임상 약리학
작용 메커니즘
메커니즘의 기본 행동의 유익한 효과 BiDil 의 처리에 있는 심장 마비가 설정되지 않았습니다.
이소 소르 비드 디 니트 레이트는 동맥과 정맥 모두에 영향을 미치는 혈관 확장제입니다. 그것의 확장기 재산은 산화질소의 방출 및 guanylyl cyclase 의 연속적인 활성화,및 관 평활근의 궁극적인 이완에서 유래한다.
잘 통제 된 여러 임상 시험에서 운동 테스트를 사용하여 만성화 된 질산염의 항 혈관 효능을 평가했습니다. 이 시험의 대다수에서,활성 약제는 24 시간(또는 그 이하)의 지속적인 치료 후에 위약보다 더 효과적이지 않았다. 복용량 에스컬레이션에 의한 질산염 내성을 극복하려는 시도는 날카롭게 사용 된 것을 훨씬 초과하는 용량까지 일관되게 실패했습니다. 질산염이 몇 시간 동안 몸에서 결석 한 후에 만 질산염에 대한 반응이 회복됩니다.
Hydralazine hydrochloride 는 동맥 평활근의 선택적 확장제입니다. 동물 데이터는 hydralazine 이 또한 질산염에 대한 내성을 완화시킬 수 있음을 시사한다.
약물 동력학
BiDil 의 유익한 임상 효과에 대한 근거는 알려져 있지 않다. 의 작은 연구에서 환자를 가진 만성 심장 마비 관리의 단용량의 하이드랄라진 75mg,isosorbide 디 니트 레이트는 20mg,조합,조합 elicited 통계적으로 크게 감소에서 폐 모세관 쐐기압과 비교 하이드랄라진 혼자입니다. 그러나 조합 된 심장 출력,신장 혈류 및 사지 혈류의 증가는 히드라 라진 단독보다 크지 않았다. 다중 투약에 따른 혈역학 적 효과에 대한 연구는 없다.
Pharmacokinetics
흡수
BiDil
다음과 같은 단일 75mg oral 용량의 플러스 하이드랄라진 40mg isosorbide 디 니트 레이트는 19 건강한 성인,피크 플라즈마의 농도 하이드랄라진(88ng/mL/65kg)isosorbide 디 니트 레이트(76ng/mL/65kg)에 도달했에서 1 시간입니다.
반감기는 hydralazine 의 경우 약 4 시간,isosorbide dinitrate 의 경우 약 2 시간이었다. 피크의 혈장 농도는 두 개의 활성 대사 산물,isosorbide-2-의 질산 및 isosorbide-5-의 질산이었 98 및 364ng/mL/65kg,각각에서 약 2 시간입니다. BiDil 정제에서 hydralazine 또는 isosorbide dinitrate 의 생체 이용률에 대한 식품의 효과에 대해서는 현재 이용 가능한 정보가 없습니다.
Hydralazine Hydrochloride
젤라틴 캡슐에 주어진 14C-hydralazine hydrochloride 의 50-mg 용량의 약 2/3 가 고혈압 대상체에서 흡수되었다. 환자에서 심장 마비,절대 평균의 생체 이용률을 단회 경구용량의 하이드랄라진 75mg 에 따라 다릅 10~26%,높은 백분율에서 느린 acetylators. 의 관리용량의 확대에서 75mg1000mg 세 번 매일 울혈성 심부전 환자의 결과에서는 9 배 증가에서는 용량 표준화 AUC 을 나타내는 비선형 속도의 하이드랄라진 아마을 반영하는 포화 먼저 통과 물질입니다.
Isosorbide 디 니트 레이트
의 흡수 isosorbide 디 니트 레이트에서 정한 후에 경구 투여는 거의 완성되었습니다. 의 생체 이용률 평균 isosorbide 디 니트 레이트는 약 25%,하지만 높이 가변(10%-90%)기 때문에 먼저 통과 대사,그리고 점진적으로 증가하는 도중 만성적 치료. 혈청 농도는 섭취 후 약 1 시간 후에 최대치에 도달합니다.
배
하이드랄라진 염산염
정의 관리 하이드랄라진에서의 용량 0.3mg/kg,정상상태 양의 배급을 가진 환자에서 울혈성 심부전었 2.2L/kg.
이소 소르 비드 디 니트 레이트
이소 소르 비드 디 니트 레이트의 분포 부피는 2 내지 4L/kg 이다. 순환하는 이소 소르 비드 디 니트 레이트의 약 28%는 단백질 결합이다.
안정상태에서,isosorbide 디 니트 레이트를 축적에서 상당히 근육의(가슴)과 정맥(복재)벽에 상대적인 동시에 혈장 농도.
대사
하이드랄라진대사 acetylation,링 산화 및 활용으로 생 화합물을 포함한 피루브산입니다. 아세틸 화는 아세틸 화 표현형에 대한 절대 생체 이용률의 의존성을 설명하는 경구 투여 후 첫 번째 통과 동안 우세하게 발생한다. 환자의 약 50%는 빠른 아세틸 화제이며 노출이 적습니다.
hydralazine 의 경구 투여 후,주요 순환 대사 산물은 hydralazine pyruvate hydrazone 과 methyltriazolophthalazine 입니다. Hydralazine 은 주요 약리학 적 활성 실체이며,hydralazine pyruvate hydrazone 은 최소한의 저혈압 및 빈맥 활성만을 가지고 있습니다. Methyltriazolophthalazine 의 약리학 적 활성은 결정되지 않았다. 소변에서 배설 된 히드라 라진의 주요 확인 된 대사 산물은 아세틸 히드라 지노 프탈라 지논입니다.
Isosorbide dinitrate 는 간에서 광범위한 first-pass 신진 대사를 거치며 약 1 시간의 혈청 반감기로 2~4L/분의 속도로 소거됩니다. 이소 소르 비드 디 니트 레이트의 클리어런스는 주로 2-모노 니트 레이트(15 내지 25%)및 5-모노 니트 레이트(75 내지 85%)로 탈질된다. 두 대사 산물 모두 생물학적 활성,특히 약 5 시간의 전체 반감기를 갖는 5-모노 나이트 레이트를 갖는다. 5-의 질산은 삭제해 탈질을 isosorbide,glucuronidation5-의 질산 glucuronides 를으며,탈질/수화를 소르비톨. 2-모노 니트 레이트는 약 2 시간의 반감기를 갖는 동일한 대사 경로에 참여하는 것으로 보인다.
제거
하이드랄라진
대사는 주요 경로에 대한의 제거 하이드랄라진. 무시할 수없는 양의 변하지 않은 히드라 라진은 소변으로 배설됩니다.
Isosorbide 디 니트 레이트
가장 isosorbide 디 니트 레이트는 제거 renally 으로 활용된 대사.
특정 집단
특수 집단에서의 약물 동태 학 연구는 BiDil 으로 수행되지 않았다. 특수 집단의 약물 동력학은 개별 구성 요소를 기반으로합니다.
노인 환자
pharmacokinetics 하이드랄라진고 isosorbide 디 니트 레이트,혼자 또는 조합에서,가 결정되지 않은 환자에 있는 65 세 이상.
소아 환자
hydralazine 과 isosorbide dinitrate 의 약물 동력학은 단독으로 또는 조합하여 18 세 미만의 환자에서 결정되지 않았다.
성별
hydralazine 으로 성별 의존적 효과에 대한 연구는 없습니다. 에서 단일 용량으로 공부 isosorbide 디 니트 레이트,성에 의존하는 차이점에서의 약동학 isosorbide 디 니트 레이트와 그 의 질산 대사 산물이 발견되었다.
신장 손상
hydralazine 의 약물 동력학에 대한 신장 손상의 영향은 결정되지 않았다. 에서 연구와 함께 49 고혈압 환자에서 만성을 가진 치료 하이드랄라진 일상에서의 복용량 25-200mg,일 복용량의 하이드랄라진 19 개의 주제로 심하게 손상된 신장 기능을(크레아티닌 청소율 5-28mL/min)과 17 과목으로 정상적인 신장 기능(creatinine clearance>100mL/min)을 이용하여 인구 PK 접근 방식이었다하지 않는 다른 건 필요 없음에 대한 용량 조절을 신장애 환자에서. Hydralazine 의 dialyzability 는 결정되지 않았습니다. 3 가지 연구에서 신장 기능 부전은 이소 소르 비드 디 니트 레이트의 약물 동력학에 영향을 미치지 않았다. 투석은 효과적인 방법을 제거하기 위한 isosorbide 디 니트 레이트 또는 그것의 대사 산물 isosorbide-5-의 질산합니다.
간장애
히드랄라진 단독의 약동학에 대한 간장애의 효과는 결정되지 않았다. 간경변 환자에서 이소 소르 비드 디 니트 레이트 농도가 증가합니다.
약물-약물 상호 작용
bidil 과의 약물 동태 학 약물-약물 상호 작용 연구는 수행되지 않았다.
Hydralazine
hydralazine 의 투여는 베타 차단제를 포함한 다수의 약물에 대한 노출을 증가시킬 수 있습니다. Hydralazine50mg 및 propranolol1mg/kg 의 단일 경구 용량을 투여 한 건강한 남성의 경우 propranolol 에 대한 Cmax 및 AUC 가 약 두 배가되었습니다. Hydralazine50mg 과 metoprolol100mg 의 단일 경구 용량을 투여 한 건강한 피험자에서 metoprolol 에 대한 Cmax 와 AUC 는 각각 50%와 30%증가했습니다. 전 eclamptic 여성에서 hydralazine25mg 과 metoprolol50mg 의 1 일 2 회 복용량은 metoprolol 에 대한 Cmax 와 AUC 를 각각 90%와 40%증가 시켰습니다.
건강한 남성에서 투여 단회 경구용량의 하이드랄라진 25mg 거나 시노 프릴 20mg 또는 enalapril20mg,Cmax 과에 대한 AUC 시노 프릴 각각가 30%증가했지만,enalapril 농도 영향을 받지 않습니다.
울혈 성 심부전이있는 일본인 환자에서 0.2mg/kg hydralazine HCl 과 40mg furosemide 의 정맥 내 공동 투여는 furosemide 의 클리어런스가 20%증가한 것으로 나타났습니다.
Isosorbide 디 니트 레이트
혈관 확장 효과 coadministered isosorbide 디 니트 레이트 될 수 있습 첨가제의 사람들을 다른 혈관,알콜을 포함하여.
단일 용량의 20mg isosorbide 디 니트 레이트되었고 건강한 과목과 전처리 후 80mg propranolol 매일 세 번 48 시간 동안의 결과에 영향을 미치지 않 pharmacokinetics isosorbide 디 니트 레이트와 isosorbide-5-의 질산.
경우 하나의 100-mg 을 경구 투여량의 atenolol 관리 2 시간 전에 isosorbide 디 니트 레이트에서 10mg 량 차이에서의 약동학 isosorbide 디 니트 레이트 또는 그것의 mononitrates 관찰되었다.
임상 연구
BiDil 또는 조합의 isosorbide dinitrate 및 하이드랄라진 염산염을 공부했에서 두 개의약-대조 임상 시험에서 1,692 가벼운 환자 심각한 심장 마비(대부분 NYHA 클래스 II 및 III)하나의 활동 제어시험(대 enalapril)에 804 환자입니다. 시련의 결과는 다음과 같습니다:
Placebo-Controlled Study
에 multicenter 시험 V-무게는 나의 조합 하이드랄라진고 isosorbide 디 니트 레이트 75mg/40mg 매일 4 회(n=186)를 위약에 비해(n=273)남자의 심장 기능의 장애 및 감소 운동이 허용차(주로 NYHA 클래스 II 및 III)및 치료에 디기탈리스 글리코사이드와 이뇨제이다. 두 치료군 사이의 사망률에는 전반적으로 유의 한 차이가 없었다. 그러나 hydralazine 과 isosorbide dinitrate 를 선호하는 추세가 있었는데,이는 회고 적 분석에서 흑인의 효과에 기인 한 것입니다(n=128). 백인 환자(n=324)에서의 생존은 위약과 병용 치료에서 유사했다.
Active-Controlled Study
에서 두 번째 연구의 사망률,V-무게 II,조합 하이드랄라진고 isosorbide 디 니트 레이트 75mg/40mg 매일 4 회 비교하였 enalapril 에 804 남자 심장 기능의 장애 및 감소 운동 내성(NYHA 클래스 II 및 III),과 치료에 디기탈리스 글리코사이드와 이뇨제이다. 의 조합 하이드랄라진고 isosorbide 디 니트 레이트 등되 enalapril 전반적으로,그러나 회고전 분석에는 차이가 관찰되었 백 인구(n=574);이 본질적으로 차이가 없 블랙구(n=215).
이를 기반으로 회고전 분석을 제안 생존에 미치는 영향에 까만 환자만을 보여주는 효과의 증거를 화이트 인구,세 번째 연구로 가기를 사용할 수 있습니다.검은 환자는 마음으로 실패입니다.
위약 대조 연구
A-HeFT 시험 평가 BiDil 대. 미국의 169 개 센터에서 1,050 명의 자기 식별 흑인 환자(95%이상 NYHA class III)중 위약. 모든 환자는 안정적인 증상 성 심부전을 보였습니다. 환자는 LVEF≤35%또는 좌심실 내 이완기 치수>2.9cm/m 플러스 LVEF<45%를 가져야했습니다. 환자는 안정적인 배경 요법을 유지하고 bidil(n=518)또는 위약(n=532)으로 무작위 추출 하였다. BiDil 은 20mg isosorbide dinitrate/37 에서 개시되었다.5mg 염산염 하이드랄라진 세 번 매일 적정 대상 용량의 40/75mg 매일 세 번이나 최대 허용합니다. 환자는 최대 18 개월 동안 치료를 받았다.
무작위 인구는 60%남성,1%NYHA class II,95%NYHA class III,4%NYHA class IV,의 평균 나이 57 년 동안,그리고 일반적으로 처리 표준 치료에 대한 심장 마비는 이뇨제를 포함하여(94%,거의 모든 루프 이뇨제),베타 차단제(87%),효소 억제제를 변환하는 앤지오텐신(ACE-I;78%),앤지오텐신 II 수용체 차단제(arb 제; 28%),ACE-i 또는 ARB(93%),디기탈리스 배당체(62%)및 알도스테론 길항제(39%).
The primary endpoint 었으로 구성된 종합 점수의 모든 원인 사망,최초 입원에 대한 심장 마비,그리고 응답하는 미네소타 생활은 심장 마비에 있습니다. 시험 종료되었다 초기에 의미를 따라 12 개월의 주로 하기 때문에의 통계적으로 유의한 43%감소에서 모든 원인의 사망률에 BiDil 처리 그룹(p=0.012;조 표 2 와 그림 1). 1 차 종점은 또한 통계적으로 BiDil(p≤0.021)에 찬성했다. 이 BiDil 처리 그룹을 보였 39%감소에서의 위험이 최초 입원에 대한 심부전(p<0.001;조 표 2 와 그림 2)했고 통계적으로 상당한 개선에 대응하여 미네소타와 함께 살고 심부전문,자체의 보고서는 환자의 기능 상태에서 대부분의 시간 지점(그림 3 참조). 두 치료군의 환자는 평균 기준 설문지 점수가 51 점(가능한 105 점 중)이었습니다.
표 2: Results of A-HeFT (Intent-To-Treat Population)
| BiDil (N=518) |
Placebo (N=532) |
Hazard Ratio (95% CI) | P | |
| Composite | -0.16±1.93 | -0.47±2.04 | – | 0.021 |
| All-cause mortality | 6.2% | 10.2% | 0.57 (0.37, 0.89) | 0.012 |
| 입원에 대한 심장 마비 | 16.4% | 24.4% | 0.61(0.46,0.80) | <0.001 |
FigureÂ3:Â 변경이 미네소타에서 심장병과 함께 살수
효과에 생존하고 입원에 대한 심장 마비되었 유사한에서 소그룹으로 연령,성별,기준,질병과의 사용을 수반하는 약물, 그림과 같이 4.
FigureÂ4:Â 에 대한 결과 인구 통계 학적,기준 약물 특성을 소집단에서 검정 PatientsÂ(A-무게)
치료 환자 BiDil 에 무게 공부했고 무작위로 측정된 혈압 압력이 평균 3/3mmHg 보다 낮았던 환자는 위약. 전반적인 결과 차이에 대한 혈압 차이의 기여도는 알려져 있지 않습니다. Hydralazine 과 isosorbide dinitrate 가 모두 전체 결과 차이에 기여하는지 여부는 결과 시험에서 연구되지 않았습니다. Isosorbide dinitrate 및 하이드랄라진되지 않을 체계적으로 공부한 치료를 위한 심부전으로 별도의 에이전트,그리고 어느 약품이 표시된 심장 마비.
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