Konformasjonsstudie på nevromuskulære blokkerende legemidler er relativt ny og utviklende. Tradisjonelle SAR-studier spesifiserer ikke miljøfaktorer på molekyler. Datamaskinbaserte konformasjonssøk antar at molekylene er i vakuum, noe som ikke er tilfelle in vivo. Solvasjonsmodeller tar hensyn til effekten av et løsningsmiddel på molekylets konformasjon. Imidlertid kan ingen løsningssystem etterligne effekten av kroppens komplekse væskesammensetning.

divisjonen av muskelavslappende midler til stiv og ikke-stiv er mest kvalitativ. Energien som kreves for konformasjonsendringer kan gi et mer presist og kvantitativt bilde. Energi som kreves for å redusere onium – hodeavstanden i de lengre muskelavslappende kjedene, kan kvantifisere deres evne til å bøye og passe til sine mottakelige steder. Ved hjelp av datamaskiner er det mulig å beregne den laveste energitilstand konformator og dermed mest befolkede og best representerer molekylet. Denne tilstanden er referert til som det globale minimumet. Det globale minimumet for noen enkle molekyler kan oppdages ganske enkelt med sikkerhet. Slik som for dekametonium er rettlinjekonformeren klart den laveste energitilstanden. Noen molekyler har derimot mange roterbare bindinger, og deres globale minimum kan bare tilnærmes.

Molekylær lengde og stivhetrediger

Fig.2 en enkel illustrasjon av hvordan dekametonium binder seg til nikotinreseptoren. Oniumhodene binder seg til to separate underenheter av ionkanalen

Nevromuskulære blokkeringsmidler må passe inn i et rom nær 2 nanometer, som ligner molekyllengden av dekametonium. Noen molekyler av dekametoniumkongenere kan bare binde seg til ett mottakelig sted. Fleksible molekyler har større sjanse for å passe mottakelige steder. Derimot, den mest befolkede konformasjon kan ikke være den best utstyrt en. Meget fleksible molekyler er faktisk svake nevromuskulære hemmere med flate dose-responskurver. På den annen side har stive eller stive molekyler en tendens til å passe godt eller ikke i det hele tatt. Hvis den laveste energikonformasjonen passer, har forbindelsen høy styrke fordi det er en stor konsentrasjon av molekyler nær den laveste energikonformasjonen. Molekyler kan være tynne, men likevel stive. Dekametonium trenger for eksempel relativt høy energi for å endre N – n-avstanden.generelt bidrar molekylær stivhet til potens, mens størrelsen påvirker om et muskelavslappende middel viser en polariserende eller en depolariserende effekt. Kationer må kunne strømme gjennom transmembranrøret i ionkanalen for å depolarisere endeplaten. Små molekyler kan være stive og potente, men ikke i stand til å okkupere eller blokkere området mellom de mottakelige stedene. Store molekyler, derimot, kan binde seg til begge mottakelige steder og hindre depolariserende kationer uavhengig av om ionekanalen er åpen eller lukket under. Å ha en lipofil overflate pekte mot synaps forbedrer denne effekten ved å avvise kationer. Betydningen av denne effekten varierer mellom ulike muskelavslappende midler og klassifisere depolarisering fra ikke-depolariserende blokker er et komplekst problem. Onium hoder er vanligvis holdt små og kjedene som forbinder hodene vanligvis holde N – n avstand på 10 N eller o atomer. Holde avstanden i tankene strukturen av kjeden kan variere (dobbeltbundet, cyclohexyl, benzyl, etc.)

Succinylkolin har en 10-atom avstand Mellom sine n atomer, som dekametonium. Likevel har det blitt rapportert at det tar to molekyler, som med acetylkolin, for å åpne en nikotinisk ionkanal. Den konformative forklaringen på dette er at hver acetylkolindel av succinylkolin foretrekker gauche (bent, cis) – tilstanden. Tiltrekningen Mellom n og o atomer er større enn onium hodet frastøting. I denne mest befolkede tilstanden er n-n-avstanden kortere enn den optimale avstanden til ti karbonatomer og for kort til å okkupere begge mottakelige steder. Denne likheten mellom succinyl-og acetyl-kolin forklarer også sine acetylkolin-lignende bivirkninger.Sammenligning av molekylære lengder, pachycurares dimethyltubocurarine og d-tubocurarine begge er svært stive og måle nær 1.8 nm i total lengde. Pancuronium og vekuronium måler 1,9 nm, mens pipecuronium er 2,1 nm. Styrken av disse forbindelsene følger samme rekkefølge som deres lengde. På samme måte foretrekker leptocurares en lignende lengde. Dekametonium, som måler 2 nm, er den mest potente i sin kategori, Mens C11 er litt for lang. Gallamin til tross for å ha lav bulk og stivhet er den mest potente i sin klasse, og den måler 1,9 nm. Basert på denne informasjonen kan man konkludere med at den optimale lengden for nevromuskulære blokkerende midler, depolariserende eller ikke, skal være 2 til 2,1 nm.BILEN for langkjedede bisquaternære tetrahydroisokinoliner som atracurium, cisatracurium, mivacurium og doxacurium er vanskelig å bestemme på grunn av deres store oniumhoder og stort antall roterbare bindinger og grupper. Disse agentene ma folge samme mottakelige topologi som andre, noe som betyr at de ikke passer mellom mottakelige steder uten boyning. Mivacurium har for eksempel en molekylær lengde på 3,6 nm når den strekkes ut, langt fra 2 til 2,1 nm optimal. Mivacurium, atracurium, og doxacurium har større N – n avstand og molekylær lengde enn d-tubocurarine selv når bøyd. For å få dem til å passe, har de fleksible tilkoblinger som gir deres onium-hoder en sjanse til å posisjonere seg gunstig. Dette bøyde n-n-scenariet gjelder sannsynligvis ikke for laudexium og decametylene bisatropium, som foretrekker en rett konformasjon.

Øl og Reich ‘ s lawEdit

det er konkludert med at acetylkolin og relaterte forbindelser må være i gauche (bøyd) konfigurasjon når de er bundet til nikotinreseptoren. Øl og Reichs studier på kolinergreceptorer i 1970 viste et forhold som påvirket om en forbindelse var muskarin eller nikotinisk. De viste at avstanden fra sentrum av det kvaternære n-atom til van Der Waals forlengelse av det respektive o-atom (eller en ekvivalent H-bond-akseptor) er en avgjørende faktor. Hvis avstanden er 0,44 nm, viser forbindelsen muskariniske egenskaper-og hvis avstanden er 0,59 nm, dominerer nikotiniske egenskaper.)

Rasjonell utformingrediger

Pancuronium forblir en av de få muskelavslappende midler logisk og rasjonelt utformet fra struktur-handling / effekter forholdsdata. En steroid skjelett ble valgt på grunn av sin passende størrelse og rigidness. Acetylkolingrupper ble satt inn for å øke reseptoraffiniteten. Selv om det hadde mange uønskede bivirkninger, en langsom oppstart av handling og utvinningsgrad, var det en stor suksess og på den tiden det mest potente nevromuskulære stoffet tilgjengelig. Pancuronium og noen andre nevromuskulære blokkerende midler blokkerer M2-reseptorer og påvirker derfor vagusnerven, noe som fører til hypotensjon og takykardi. Denne muskarinblokkerende effekten er relatert til acetylkolindelen på a-ringen på pancuronium. Ved å gjøre n-atomet på a-ringen tertiær, mister ringen sin acetylkolindel, og den resulterende forbindelsen, vecuronium, har nesten 100 ganger mindre affinitet til muskarinreseptorer samtidig som dens nikotinaffinitet og en lignende virkningsvarighet opprettholdes. Vekuronium er derfor fri for kardiovaskulære effekter. D-ringen viser gode egenskaper som validerer Øl Og Reichs regel med stor presisjon. Som et resultat har vekuronium størst styrke og spesifisitet av alle monokvaternære forbindelser.

Potensrediger

To funksjonelle grupper bidrar signifikant til aminosteroidal nevromuskulær blokkerende potens, det antas å gjøre dem i stand til å binde reseptoren på to punkter. Et bis-kvaternært topunktsarrangement På A – og D-ring (bindende inter-site) eller en d-ring acetylkolindel (binding på to punkter intra-site) vil mest sannsynlig lykkes. En tredje gruppe kan ha variable effekter. De kvartære og acetylgruppene på a-og D-ringen av pipecuronium hindrer det i å binde intra-site (binding til to punkter på samme sted). I stedet må det binde som bis-kvartær (inter-site). Disse strukturene er svært forskjellige fra acetylkolin og fritt pipecuronium fra nikotiniske eller muskariniske bivirkninger knyttet til acetylkolin-delen. De beskytter også molekylet mot hydrolyse av kolinesteraser, noe som forklarer dens natur av nyreutskillelse. De fire metylgruppene på de kvaternære n-atomer gjør det mindre lipofilt enn de fleste aminosteroider. Dette påvirker også pipecuroniums metabolisme ved å motstå hepatisk opptak, metabolisme og galleutskillelse. Lengden på molekylet (2,1 nm, nær ideell) og dets stivhet gjør pipecuronium den mest potente og rene en-bulk bis-kvaternær. Selv Om n-n-avstanden (1, 6 nm) er langt borte fra det som anses ideelt, er oniumhodene godt eksponert, og de kvaternære gruppene bidrar til å samle oniumhodene til de anioniske sentrene av reseptorene uten kiralitetsproblemer.

Å Legge til mer enn to oniumhoder generelt legger ikke til potens. Selv om det tredje oniumhodet i gallamin ser ut til å bidra til å plassere de to utvendige hodene nær den optimale molekyllengden, kan det forstyrre ugunstig, og gallamin viser seg å være en svak muskelavslappende, som alle multi-kvaternære forbindelser.Vurderer acetylkolin en quaternizing gruppe større enn metyl og en acyl gruppe større enn acetyl ville redusere molekylets potens. De ladede n-og karbonyl-o-atomene er distansert fra strukturer de binder til på mottakelige steder og dermed reduserer potens. Karbonyl O i vecuronium for eksempel skyves utover for å appose H-bond donor av mottakelig området. Dette bidrar også til å forklare hvorfor gallamin, rokuronium og rapakuronium er relativt lave potency.In generelt er metylkvaternisering optimal for potens, men i motsetning til denne regelen er trimetylderivatene av gallamin av lavere styrke enn gallamin. Årsaken til dette er at gallamin har en suboptimal n-n avstand. Ved å erstatte etylgruppene med metylgrupper vil molekyllengden også være kortere enn optimal. Metoksylering av tetrahydroisokinoliniummidler ser ut til å forbedre deres styrke. Hvordan metoksylering forbedrer potens er fortsatt uklart. Histaminfrigivelse er en vanlig egenskap for benzylisokinolinium muskelavslappende midler. Dette problemet reduseres vanligvis med økt styrke og mindre doser. Behovet for større doser øker graden av denne bivirkningen. Konformasjons-eller strukturelle forklaringer for histaminfrigivelse er ikke klare.