PERRY, N. Y.-herinneringen aan de ziekte van Huntington bevolken Tammy Stewart ‘ s appartement. Ze zijn ook een glimp van haar toekomst.op de tafel naast de bank zitten ingelijste foto ‘ s van haar vader, Roy, en een van haar zussen, Debbie, die beiden aan de ziekte stierven. De tweede slaapkamer van het appartement is van Stewart ‘ s broer, Mike, die op 60 jaar oud is in de late stadia van de ziekte. Hij brengt het grootste deel van de dag door in een ziekenhuisbed of een ligstoel. Hij worstelt om te spreken, zijn handen schudden en bal omhoog, en hij vertrouwt op Stewart als een fulltime verzorger.

Stewart, 46, heeft ook de genetische mutatie die Huntington ‘ s veroorzaakt. tremoren beginnen haar handen en voeten lastig te vallen, en ze heeft aanvallen van depressie en flitsen van woede. Ze verliest soms uit het oog wat ze zegt.

advertentie

” als ik nu aan het begin sta, zal mijn kwaliteit van leven met stress en spullen snel dalen,” zei ze. “En dat wil ik niet. Ik wil zo niet leven. Stewart hoopt dat ze nu de kans krijgt om dat lot te vermijden, of het tenminste uit te stellen. Ze is een van de ongeveer 800 patiënten over de hele wereld ingeschreven in een laatste fase klinische proef van een geneesmiddel ontworpen om te vertragen-misschien zelfs stoppen — de progressie van de ziekte. Hoewel het geen genezing zou zijn, is het de eerste keer dat een therapie gericht op de werkelijke wortel van Huntington zover is gekomen in zijn ontwikkeling Odyssee. En het is een van een golf van therapieën om te vertrouwen op vooruitgang in de genetische geneeskunde om voorheen onbehandelbare erfelijke ziekten te bestrijden.

Reclame

maar voor elke patiënt die zich inschrijft voor het onderzoek, zijn er anderen die op de deur hebben gebonsd, niet in staat om deel te nemen omdat ze niet voldoen aan bepaalde criteria, of ze wonen te ver weg van een proef site, of de slots zijn al gevuld. Stewart had geluk.; ze is niet te oud of te jong, ze begint symptomen te vertonen, maar ze zijn niet te ver gevorderd, en ze heeft geen andere gezondheidsproblemen.

Er zijn redenen voor zulke strenge criteria, zoals bij alle klinische studies, die bedoeld zijn om te testen of de therapie in kwestie effectief is. Dit zijn onderzoeken die alleen zo veel mensen kan omvatten, immers, dus onderzoekers zijn op zoek naar patiënten die het meest waarschijnlijk om eventuele voordelen van experimentele behandelingen onthullen.

maar voor patiënten met ziekten zoals die van Huntington lijken studies de beste — en eigenlijk de enige — optie. Ze weten dat proeven grenzen moeten hebben; dat maakt het niet makkelijker als ze verteld worden dat er geen plek voor hen is.”We wilden gewoon die kans om op zijn minst het gevoel dat we vochten,” zei Heather Thurgood Wilmoth, wiens echtgenoot, Nathan Wilmoth, werd weggestuurd van de Huntington ‘ s proces eerder dit jaar omdat zijn lichaamsvet niveau was te hoog. “Het gevoel dat we in staat zijn om te vechten, samen met die hoop — we voelden ons alsof dat werd weggevaagd van onder ons. En laten we eerlijk zijn: met Huntington is het een hopeloze ziekte.”

als deelnemer kan Stewart natuurlijk een placebo krijgen, zoals het geval is met sommige patiënten in de studie, die twee jaar zal duren. Het medicijn, van het Zwitserse farmaceutische bedrijf Roche, kan ook een mislukking worden. Maar het hebben van een kans om te helpen zorgen voor een behandeling voor de ziekte, een die heeft opdoemt over haar leven sinds haar vader werd gediagnosticeerd toen ze 6 jaar oud, heeft haar vastberadenheid versterkt.

” Ik voel het in mijn hart dat dit eindelijk mijn doel was, want Ik heb rondgelopen zonder te weten wat te doen, of wat mijn gevoel in het leven is als ik gewoon zou sterven,” zei ze.

zij heeft ook een andere motivatie. Op een andere muur in haar appartement is een andere set van ingelijste foto ‘ s: haar drie zonen — leeftijden 18, 19 en 21 — Alle op het risico van de ziekte.

de ziekte van Huntington pockmarks stambomen. Als het door generaties slinkt, spaart het sommige broers en zussen en treft anderen.

het patroon biedt een eenvoudige maar wrede destillatie van de manier waarop de variant van een gen die we erven ons leven kan vormgeven: als je een ouder met de mutatie hebt, heb je een 50-50 kans om het ook te hebben. Als je dat doet, zal je de ziekte ontwikkelen, en, ervan uitgaande dat je niet eerst aan iets anders sterft, zullen de complicaties je doden. De ziekte bederft de hersenen en brengt symptomen met zich mee van Alzheimer, Parkinson en ALS, allemaal verpakt in één.

de mutatie ligt in het HTT-gen, dat de instructies bevat voor het maken van een eiwit genaamd huntingtin. Wetenschappers begrijpen niet alle rollen van het eiwit, maar het is betrokken bij de ontwikkeling van de hersenen. Wat wetenschappers wel weten is dat wanneer er een mutatie in het gen is, het resulterende eiwit samenklontert en — in een ander proces hebben experts nog niet vastgesteld — neuronen doodt. De eerste doelen van de ziekte zijn gebieden van de hersenen die gedragscontrole en emotionele controle reguleren en beweging orkestreren.

symptomen komen meestal voor in de jaren ’30 of’ 40 — nadat ze de mutatie mogelijk al en onbewust hebben doorgegeven aan hun kinderen. Prikkelbaarheid en depressie worden meestal gevolgd door tremoren en verminderde coördinatie. Patiënten verliezen uiteindelijk het vermogen om te lopen, te spreken en te slikken. Ze ondergaan persoonlijkheidsveranderingen en verwelken de cognitieve functie. De dood komt over het algemeen 15 tot 20 jaar na de eerste symptomen.

naar schatting 30.000 mensen in de Verenigde Staten hebben de ziekte.

patiënten kunnen antidepressiva en antipsychotica en antidepressiva gebruiken; er zijn geneesmiddelen die helpen de struikel-en schokkende bewegingen die chorea worden genoemd, onder controle te houden, waardoor anderen soms denken dat mensen met de ziekte dronken zijn. Maar er is geen behandeling die de progressie van de ziekte kan vertragen of vertragen.

In tegenstelling tot de fouten die ziekten als sikkelcel en cystische fibrose veroorzaken, is de mutatie achter Huntington geen spelfout in de “letters” — A, T, C en G — waaruit DNA bestaat. Integendeel, het is een ” uitbreiding.”In het HTT-gen heeft iedereen een bepaald aantal herhalingen van de letters CAG. Vijfendertig of minder van de herhalingen is gezond. Degenen met een paar meer kunnen symptomen van de ziekte laat in het leven vertonen. Mensen met 40 of meer CAG herhalingen krijgen de ziekte.

wetenschappers weten niet precies waarom deze extra CAG-drieling een eiwit voortbrengt dat dodelijk is voor neuronen. Maar ze vormen een extra lang eiwit dat giftig wordt. Hoe meer herhalingen een persoon heeft, hoe eerder de ziekte zal de neiging om toe te slaan.Breanna Lentz, een 13-jarige in Plainwell, Mich. haar zus, Shelby, zei dat de familie denkt dat de symptomen begonnen te verschijnen toen Breanna ongeveer 7 was. Nu vertrouwt ze op een voedingssonde en moet ze soms een rolstoel gebruiken. Haar ziekte is zo ver gevorderd dat waarschijnlijk geen medicijn de schade kan herstellen. Maar haar familie — en anderen in hun positie-zijn gefrustreerd dat juveniele Huntington ‘ s patiënten op grote schaal worden uitgesloten van studies, waaronder de Roche-studie.

Eén van de redenen: de ziekte manifesteert zich anders bij kinderen en beweegt sneller. Farmaceutische bedrijven willen over het algemeen ook hun experimentele behandelingen niet testen bij patiënten van wie de hersenen nog rijpen.”‘Their brains are not fully developed until they’ re 25 — – I hear that all the time, ” Shelby said. “En ik denk, zullen hun hersenen zich ooit volledig ontwikkelen? Want als je HD hebt, verslechtert het.”

ze voegde toe: “Er is niet veel voor hen om zelfs de mogelijkheid om een deel van te hebben.Shelby, 22, ging twee jaar geleden door genetische tests om erachter te komen of ze ook de mutatie van Huntington van hun vader had geërfd. Sommige mensen vermijden de test omdat ze het niet aankunnen te weten dat ze een mutatie hebben die hen uiteindelijk zal doden. Maar ze was onvermurwbaar, en ontdekte dat ze het ook had. Ze heeft 49 herhalingen — een vaker voorkomend aantal onder Huntington ‘ s patiënten-en vertoont nog geen symptomen.aan de andere kant van het spectrum van Breanna is Tom Marciniak, een gepensioneerde brandweerman uit Toledo, Ohio. Hij was niet in staat om deel te nemen aan de Roche trial omdat hij 70 — en de bovenste cutoff is 65. Zijn familie hoopt dat de drug slaagt in de proef en snel wordt goedgekeurd door de Food and Drug Administration. Op die manier kan het beschikbaar zijn voor alle patiënten.

maar het proces zal waarschijnlijk minstens drie jaar duren, ervan uitgaande dat alles soepel verloopt. Al die tijd zal zijn toestand verslechteren.”I guess we’ ve resolved ourselves to the fact that he ’s 70 years old, and we’ ve had a great life, and whatever comes comes, “said Tom’ s wife, Connie Marciniak.Roche ontwierp het onderzoek om de grote meerderheid van de mensen met Huntington ‘ s te vertegenwoordigen, aldus het bedrijf. Het had deelnemers nodig waarvan de daling kon worden verwacht, zodat onderzoekers het vermogen van de drug konden beoordelen om als een rem te dienen. Dat sluit mensen uit die nog geen symptomen vertonen. En het sluit mensen uit die de ziekte later in het leven ontwikkelen omdat ze de neiging hebben geen regelmatige progressie te vertonen.

Roche kon ook geen personen met symptomen in een laat stadium omvatten. Naast het feit dat het medicijn waarschijnlijk geen verschil kon maken, konden deze patiënten niet door de rigor van deelname gaan: naar de testlocaties gaan en alle vragenlijsten en tests invullen die nodig zijn voor de tweejarige cursus van de studie.

” Dit zijn nooit gemakkelijke beslissingen die we moeten nemen in termen van inschrijvingscriteria, en onvermijdelijk, wanneer je een grote studie uitvoert, zullen er mensen zijn die enigszins buiten de inschrijvingscriteria vallen,” zei Dr.Scott Schobel, de klinisch-wetenschappelijke leider van Roche ’s Huntington’ s programma, die het niveau van patiënteninteresse in het onderzoek “ongekend” noemde.”

“We denken dat het allemaal in dienst van het genereren van de hoogste kwaliteit wetenschappelijke resultaten,” voegde hij eraan toe.

dan zijn er patiënten die denken dat ze uitstekende kandidaten zijn, alleen om iets onverwachts tegen te komen.sinds jaren volgt Linda Briggs, 49, van Kitchener, Ontario, de voortgang van de behandeling, die nu RG6042 wordt genoemd. Ze wist dat als het klinische proeven bereikte, en een van de onderzoekslocaties dicht bij haar was, ze er deel van wilde uitmaken.

eerder dit jaar dacht ze dat ze klaar was om dat doel te bereiken. Ze ging door het screeningsproces in een Proefcentrum in de omgeving van Toronto, en voltooide de fysieke en cognitieve tests. Maar toen zag een MRI een groei in haar hersenen.

Het was, zoals Briggs het stelde, ” twee bams in één: ‘Oh, Je kunt niet meedoen aan de proef, en je zou kanker kunnen hebben.'”

“Het was, zoals, Ik heb al jaren op zoek naar dit,” voegde ze eraan toe. “Ik probeerde alles goed te doen. Ik hield mijn gewicht laag en probeerde goed te eten. Maar dan een MRI en een bult op mijn hoofd, en daar ga je.”

Briggs wacht nog steeds om te horen wat de groei precies is. Wat het proces betreft, ze heeft geprobeerd haar denken te herkaderen. Het succes van de proef is niet onvermijdelijk — hoewel ze natuurlijk hoopt dat het is — en het is mogelijk dat ze had kunnen worden ingeschreven in de placebo-arm. Ze zou kunnen kijken naar andere geneesmiddelen in een eerder stadium proeven, of misschien Roche ‘ s zal uiteindelijk worden goedgekeurd. Er zijn andere behandelingen in ontwikkeling van bedrijven, waaronder UniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex, en Wave Life Sciences.

de vraag is of een ervan voldoende zal zijn. De ziekte beweegt langzaam, maar al is haar coördinatie begonnen te glijden, ze vergeet woorden en moet langzaam eten. Ze heeft gezien hoe sommige van haar familieleden gemeen en gewelddadig werden toen de ziekte zich in hun hersenen groef. Ze weet dat er periodes van angst, geheugenverlies, trips en vallen en gevallen objecten kunnen zijn.

“Ik zou zo trots zijn geweest om er deel van uit te maken,” zei ze over het proces. “Ik heb zo veel van mijn tantes, ooms en neven zien gaan door het, en ik ben naar zoveel begrafenissen geweest, en ik wilde het doen voor hen, en voor iedereen in de toekomst ook.”

Het is 26 jaar geleden dat wetenschappers Huntington ‘ s traceerden naar het HTT — gen, waardoor de mogelijkheid om zich te richten op de genetische wortel van de ziekte-en verder gaan dan het behandelen van symptomen. Op het moment, De Los Angeles Times geprezen de ontdekking als een keerpunt prestatie na “de langste en meest frustrerende zoektocht in de annalen van de moleculaire biologie.”

The Huntington ‘ s community, met andere woorden, heeft tientallen jaren op dit moment gewacht.”er was veel hoop toen ze het gen identificeerden in ’93,” zei George Yohrling, senior director of mission and scientific affairs bij de Huntington ‘ s Disease Society of America.de therapie van Roche ‘ s Huntington, die is ontwikkeld in samenwerking met Ionis Pharmaceuticals, is het resultaat van ontdekkingen die wetenschappers in staat stellen behandelingen te bouwen die fouten in ons DNA manipuleren en overwinnen. Vandaag de dag, ze weten hoe de productie van gezonde eiwitten te stimuleren en te tweaken of dempen een defecte gen, het beheersen van genetische expressie als een dirigent die een orkest leidt.

Het Roche-geneesmiddel gebruikt in het bijzonder een” gene silencing ” – benadering.

om een eiwit zoals huntingtin te maken, vertrouwen cellen op wat messenger-RNA wordt genoemd, dat helpt de instructies van DNA te vertalen in een taal die de eiwitfabriek van de cel begrijpt.

Roche ‘ s behandeling, een antisense oligonucleotide genoemd, is een stuk synthetisch DNA dat is ontworpen om in te duiken en te binden aan het mRNA. Dat signaleert de vernietigingsmechanismen van de cel om het mRNA in stukken te hakken zodat het niet langer huntingtin kan maken.

op de proefplaatsen wordt de behandeling geïnjecteerd in de vloeistof die het ruggenmerg baadt, waardoor het naar de hersenen kan worden gebracht.

in een vroeg stadium, 46-patiëntenonderzoek, vonden onderzoekers dat RG6042 de spiegels van mutant huntingtin in de cerebrospinale vloeistof van patiënten verlaagde, met hogere doses overeenkomend met een grotere afname van het eiwit. In het laatste onderzoek zal worden onderzocht of die vermindering de progressie van de ziekte vertraagt — of zelfs stopt.Mark Adler, 33, reist van zijn huis in Philadelphia naar Washington voor zijn injecties. Zijn vader en oom stierven aan Huntington ‘ s, en hij heeft een broer en neef met gevorderde gevallen. Een andere broer pleegde zelfmoord. Hoewel hij nooit was getest, had hij tekenen van wat de familie dacht moet Huntington ‘ s, met inbegrip van depressie, en worstelde met misbruik van de stof, Adler zei. Het zelfmoordpercentage onder mensen met Huntington ‘ s wordt geschat op tot 10 keer hoger dan het nationale gemiddelde.Adler heeft nagedacht over hoe Freddie Mercury stierf aan AIDS-complicaties in 1991, hetzelfde jaar dat Magic Johnson werd gediagnosticeerd met HIV. HIV en Huntington zijn zeer verschillende aandoeningen-een een infectieus virus, een een genetische ziekte – maar Adler heeft zich afgevraagd of een van de medicijnen in ontwikkeling zou kunnen doen voor Huntington ‘ s wat behandelingen hebben gedaan voor HIV: veranderen in een behandelbare aandoening in plaats van een fatale.

” als al dit spul 15 jaar eerder was gekomen, zou mijn hele familie hier kunnen zijn,” zei Adler. “Maar ik zou kunnen zeggen als het 10 jaar later zou komen, dan zou ik hier misschien helemaal niet zijn. Ik kan niet eens begrijpen hoe het voor mij is.”toen Nathan Wilmoth — de patiënt wiens lichaamsvet hem diskwalificeerde voor het onderzoek — werd afgewezen, voelde het als een nieuwe klap, het laatste slechte nieuws sinds hij en zijn familie meer dan drie jaar geleden hoorden dat hij de mutatie had.

maar een paar maanden later herstelde Roche het injectieschema voor het onderzoek, waardoor hij opnieuw kon worden beoordeeld. Nathan was toen wat afgevallen, en hij ging door het screeningproces.nu rijden hij en Heather de 3,5 uur van hun huis in Mississippi naar Birmingham, Ala. om de acht weken voor zijn injecties.

” We begrijpen dat dit wel of niet kan werken, ” zei Heather. “Dat begrijpen we. Maar we hebben tenminste het gevoel dat we vechten. We weten wat het alternatief is. En als dit niet werkt voor ons, dan weten we tenminste wat niet werkt, dus dat is een stap dichter bij het vinden van iets dat wel werkt.een paar jaar geleden moest Nathan, 41 jaar, zijn baan als dieselmonteur opgeven; onderdelen van $600 laten vallen en breken zou niet werken. Ze grapten dat hij nu zijn dagen doorbrengt met zijn” vriendinnen”, Netflix en YouTube.

maar hij heeft twee kinderen, 4 en 14.

” We zijn nog steeds in staat om dingen te doen met hen, en om herinneringen te maken met hen, en dat is wat belangrijk is voor ons, ” Heather zei. “Nathan wordt beschouwd als midstage Huntington’ s, dus het is niet dat we veel tijd hebben om te wachten.”