conformationele studie met neuromusculair blokkerende geneesmiddelen is relatief nieuw en ontwikkelt zich. Traditionele SAR-studies specificeren geen omgevingsfactoren op moleculen. Computer-based conformational zoekopdrachten veronderstellen dat de molecules in vacuüm zijn, wat in vivo niet het geval is. Solvatatiemodellen houden rekening met het effect van een oplosmiddel op de bouw van het molecuul. Geen systeem van solvation kan echter het effect van de complexe vloeistofsamenstelling van het lichaam nabootsen.

de verdeling van spierrelaxantia tot rigide en niet-rigide is hoogstens kwalitatief. De energie die nodig is voor conformationele veranderingen kan een nauwkeuriger en kwantitatief beeld geven. De energie die nodig is voor het verminderen van de onium hoofdafstand in de langere spierontspannende kettingen kan hun capaciteit kwantificeren om zijn ontvankelijke plaatsen te buigen en te passen. Gebruikend computers is het mogelijk om de laagste conformer van de energietoestand te berekenen en zo het dichtst bevolkt en het beste die de molecule vertegenwoordigen. Deze staat wordt aangeduid als het wereldwijde minimum. Het globale minimum voor enkele eenvoudige moleculen kan vrij gemakkelijk met zekerheid worden ontdekt. Zoals voor decamethonium is de rechte lijn conformer duidelijk de laagste energietoestand. Sommige molecules, aan de andere kant, hebben vele draaibare banden en hun globale minimum kan slechts worden benaderd.

moleculaire lengte en rigiditeitedit

Fig.2 een eenvoudige illustratie van hoe decamethonium bindt aan de nicotinereceptor. De oniumkoppen binden aan twee afzonderlijke subeenheden van het ion-kanaal

neuromusculaire blokkers moeten passen in een ruimte dicht bij 2 nanometer, die lijkt op de moleculaire lengte van decamethonium. Sommige molecules van decamethoniumcongeneren kunnen slechts aan één ontvankelijke plaats binden. De flexibele molecules hebben een grotere kans om ontvankelijke plaatsen te passen. Echter, de meest bevolkte bouw kan niet de best passende zijn. Zeer flexibele moleculen zijn in feite zwakke neuromusculaire remmers met vlakke dosis-respons curven. Aan de andere kant, stijve of stijve moleculen hebben de neiging om goed te passen of helemaal niet. Als de laagste-energetische Bouw Past, heeft de samenstelling hoge potentie omdat er een grote concentratie van molecules dichtbij de laagste-energetische bouw is. Moleculen kunnen dun zijn, maar toch stijf. Decamethonium bijvoorbeeld heeft relatief hoge energie nodig om de N-N afstand te veranderen.

in het algemeen draagt moleculaire rigiditeit bij aan de potentie, terwijl de grootte van invloed is op de vraag of een spierverslapper een polariserend of een depolariserend effect heeft. Kationen moeten door de trans-membraanbuis van het ion-kanaal kunnen stromen om de eindplaat te depolariseren. De kleine molecules kunnen stijf en machtig zijn maar niet in staat om het gebied tussen de ontvankelijke plaatsen te bezetten of te blokkeren. De grote molecules, anderzijds, kunnen aan beide ontvankelijke plaatsen binden en depolariserende kationen verhinderen onafhankelijk van of het ionenkanaal hieronder open of gesloten is. Het hebben van een lipofiele oppervlakte die naar de synaps wordt gericht versterkt dit effect door kationen af te weren. Het belang van dit effect varieert tussen verschillende spierverslappers en het classificeren van depolarisatie van niet-depolariserende blokken is een complexe kwestie. De onium hoofden worden meestal klein gehouden en de ketens die de hoofden verbinden houden meestal de N-N afstand op 10 N of O atomen. Rekening houdend met de afstand kan de structuur van de ketting variëren (dubbel gebonden, cyclohexyl, benzyl, enz.)

Succinylcholine heeft een afstand van 10 atomen tussen zijn n-atomen, zoals decamethonium. Toch is gemeld dat er twee moleculen nodig zijn, net als bij acetylcholine, om een nicotine-ionenkanaal te openen. De conformationele verklaring hiervoor is dat elk acetylcholinedeel van succinylcholine de voorkeur geeft aan de gauche (gebogen, cis) staat. De aantrekking tussen de N en O atomen is groter dan de onium kop afstoting. In deze meest bevolkte staat is de N-N afstand korter dan de optimale afstand van tien koolstofatomen en te kort om beide ontvankelijke plaatsen te bezetten. Deze gelijkenis tussen succinyl – en acetyl-choline verklaart ook de acetylcholine-achtige bijwerkingen.Bij vergelijking van moleculaire lengtes zijn de pachycurares dimethyltubocurarine en D-tubocurarine beide zeer rigide en meten ze dicht bij 1.8 nm in totale lengte. Pancuronium en vecuronium meten 1,9 nm, terwijl pipecuronium 2,1 nm is. De sterkte van deze verbindingen volgt dezelfde rangorde als hun lengte. Ook de leptocurares geven de voorkeur aan een vergelijkbare lengte. Decamethonium, dat 2 nm meet, is het meest machtig in zijn categorie, terwijl C11 iets te lang is. Gallamine ondanks het hebben van lage bulk en stijfheid is de meest krachtige in zijn klasse, en het meet 1.9 nm. Op basis van deze informatie kan worden geconcludeerd dat de optimale lengte voor neuromusculaire blokkers, al dan niet depolariserend, 2 tot 2,1 nm moet zijn.

het CAR voor bisquaternaire tetrahydroisochinolines met lange ketens zoals atracurium, cisatracurium, mivacurium en doxacurium is moeilijk te bepalen vanwege hun omvangrijke oniumkoppen en grote aantal draaibare bindingen en groepen. Deze agenten moeten dezelfde receptieve topologie volgen als anderen, wat betekent dat ze niet tussen de receptieve plaatsen passen zonder te buigen. Mivacurium bijvoorbeeld heeft een moleculaire lengte van 3,6 nm wanneer uitgerekt, ver van het 2 tot 2,1 nm optimum. Mivacurium, atracurium, en doxacurium hebben grotere n-N afstand en moleculaire lengte dan d-tubocurarine zelfs wanneer gebogen. Om ze passend te maken, hebben ze flexibele verbindingen die hun onium hoofden een kans geven om zich gunstig te positioneren. Dit gebogen n-N scenario is waarschijnlijk niet van toepassing op laudexium en decamethyleenbisatropium, die de voorkeur geven aan een rechte conformatie.

Beers en Reich ‘ s lawEdit

Er is geconcludeerd dat acetylcholine en verwante verbindingen in de gauche (bent) configuratie moeten zijn wanneer ze aan de nicotinereceptor worden gebonden. Beers en Reich ‘ s studies over cholinerge receptoren in 1970 toonden een relatie aan die van invloed was op de vraag of een verbinding muscarinisch of nicotinisch was. Zij toonden aan dat de afstand van het centrum van het quaternaire n-atoom tot de Van der Waals-extensie van het respectieve O-atoom (of een equivalente H-binding acceptor) een bepalende factor is. Als de afstand 0,44 nm is, toont de verbinding muscarine-eigenschappen-en als de afstand 0,59 nm is, domineren nicotine-eigenschappen.)

Rational designEdit

Pancuronium blijft een van de weinige spierverslappers die logisch en rationeel zijn ontworpen op basis van gegevens over de relatie structuur-actie / effecten. Een steroid skelet werd gekozen vanwege de juiste grootte en rigidness. Acetylcholine delen werden ingebracht om de receptor affiniteit te verhogen. Hoewel het hebben van vele ongewenste bijwerkingen, een langzaam begin van actie en herstel tarief het was een groot succes en op het moment de meest krachtige neuromusculaire drug beschikbaar. Pancuronium en enkele andere neuromusculaire blokkers blokkeren M2-receptoren en beïnvloeden daarom de nervus vagus, wat leidt tot hypotensie en tachycardie. Dit muscarine blokkerende effect is gerelateerd aan het acetylcholine deel op de a ring op pancuronium. Het maken van het n atoom op de a ring tertiair, de ring verliest zijn acetylcholine deel, en de resulterende verbinding, vecuronium, heeft bijna 100 keer minder affiniteit voor muscarinereceptoren met behoud van zijn nicotine affiniteit en een vergelijkbare werkingsduur. Vecuronium is daarom vrij van cardiovasculaire effecten. De D-ring toont uitstekende eigenschappen die bieren en Reich ‘ s Heerschappij met grote precisie valideren. Als gevolg hiervan heeft vecuronium de grootste potentie en specificiteit van alle mono-quaternaire verbindingen.

PotencyEdit

twee functionele groepen dragen significant bij aan de aminosteroïdale neuromusculaire blokkerende potentie, wordt aangenomen dat zij de receptor op twee punten kunnen binden. Een bis-quaternaire tweepuntsregeling op een en D-ring (binding inter-site) of een D-ring acetylcholine deel (binding op twee punten intra-site) zijn het meest waarschijnlijk om te slagen. Een derde groep kan variabele effecten hebben. De quaternaire en acetylgroepen op de A-en D-ring van pipecuronium voorkomen dat deze intra-site binding (binding aan twee punten op dezelfde site). In plaats daarvan moet het binden als bis-quaternair (inter-site). Deze structuren zijn zeer verschillend van acetylcholine en vrij pipecuronium van nicotine of muscarine bijwerkingen in verband met acetylcholine deel. Ook beschermen ze het molecuul tegen hydrolyse door cholinesterases, wat de aard van nieruitscheiding verklaart. De vier methylgroepen op de quaternaire N-atomen maken het minder lipofiel dan de meeste aminosteroïden. Dit beà nvloedt ook het pipecuroniummetabolisme door zich tegen hepatische opname, metabolisme, en galexcretie te verzetten. De lengte van het molecuul (2,1 nm, dicht bij ideaal) en zijn stijfheid maken pipecuronium de meest krachtige en schone één-bulkbisquaternair. Hoewel de N-N afstand (1,6 nm) ver weg is van wat als ideaal wordt beschouwd, zijn de oniumkoppen goed blootgesteld, en de quaternaire groepen helpen om de oniumkoppen bij elkaar te brengen naar de anionische centra van de receptoren zonder chiraliteitsproblemen.

Het toevoegen van meer dan twee oniumkoppen in het algemeen draagt niet bij aan de potentie. Hoewel de derde onium kop in gallamine lijkt te helpen positie van de twee buitenste hoofden in de buurt van de optimale moleculaire lengte, kan het ongunstig interfereren en gallamine blijkt een zwakke spierverslapper, zoals alle multi-quaternaire verbindingen.Het overwegen van acetylcholine een quaternizing groep groter dan methyl en een acyl groep groter dan acetyl zou de kracht van de molecule verminderen. De geladen n-en carbonyl-o-atomen zijn verwijderd van structuren waaraan ze binden op receptieve plaatsen en verminderen zo de potentie. Het carbonyl O in vecuronium bijvoorbeeld wordt naar buiten geduwd om de H-bindingen donor van de ontvankelijke plaats aan te wijzen. Dit verklaart ook waarom gallamine, rocuronium en rapacuronium relatief laag zijn potency.In algemeen, methyl quaternization is optimaal voor potentie maar, tegen deze regel, de trimethyl derivaten van gallamine zijn van lagere potentie dan gallamine. De reden hiervoor is dat gallamine een suboptimale n-N afstand heeft. Het vervangen van de ethylgroepen door methylgroepen zou de moleculaire lengte ook korter dan optimaal maken. Methoxylering van tetrahydroisochinoliniummiddelen lijkt hun potentie te verbeteren. Hoe methoxylatie de potentie verbetert is nog onduidelijk. Histamine release is een veel voorkomend kenmerk van benzylisochinolinium spierverslappers. Dit probleem neemt over het algemeen af met verhoogde potentie en kleinere doses. De noodzaak voor grotere doses verhoogt de mate van deze bijwerking. Conformationele of structurele verklaringen voor histaminevrijgave zijn niet duidelijk.