klinische farmacologie

werkingsmechanisme

nitroglycerine vormt vrijradicaal stikstofmonoxide (NO), dat guanylaatcyclase activeert, wat resulteert in een toename van guanosine 3′,5′-monofosfaat (cyclisch GMP) in gladde spieren en andere weefsels. Dit leidt uiteindelijk tot dephosphorylation van myosin lichte kettingen, die de contractiele staat in vlotte spier regelt en in vasodilatation resulteert.

farmacodynamiek

de belangrijkste farmacologische werking van nitroglycerine is ontspanning van de gladde spieren van de bloedvaten. Hoewel veneuze effecten overheersen, veroorzaakt nitroglycerine, op een doserelateerde manier, verwijding van zowel arteriële als veneuze bedden. Dilatatie van de postcapillaire vaten, met inbegrip van grote aderen, bevordert perifere pooling van bloed, vermindert veneuze terugkeer naar het hart, en verlaagt linker ventriculaire einde-diastolische druk (preload). Nitroglycerine produceert ook arteriolaire ontspanning, waardoor perifere vasculaire weerstand en arteriële druk (na belasting), en verwijdt grote epicardiale kransslagaders; echter, de mate waarin dit laatste effect bijdraagt aan de verlichting van inspannings angina is onduidelijk.

therapeutische doses nitroglycerine kunnen de systolische, diastolische en gemiddelde arteriële bloeddruk verlagen. De effectieve coronaire perfusiedruk wordt gewoonlijk gehandhaafd, maar kan worden gecompromitteerd als de bloeddruk overmatig daalt of de verhoogde hartslag de diastolische vultijd vermindert.

verhoogde centrale veneuze en pulmonale capillaire wigdrukken, en pulmonale en systemische vasculaire weerstand worden ook verminderd door nitroglycerine therapie. De hartslag is meestal licht verhoogd, vermoedelijk een reflexreactie op de daling van de bloeddruk. Cardiale index kan verhoogd, verlaagd of onveranderd zijn. Myocard zuurstofverbruik of Vraag (zoals gemeten door de druk-rate product, spanning-tijd index, en slag-werk index) wordt verlaagd en een gunstiger vraag-aanbod verhouding kan worden bereikt. Patiënten met een verhoogde ventrikeldruk in de linker hartkamer en een verhoogde systemische vasculaire weerstand in combinatie met een verlaagde cardiale index zullen waarschijnlijk een verbetering van de cardiale index ervaren. Wanneer daarentegen de vuldruk en de cardiale index normaal zijn, kan de cardiale index na toediening van nitroglycerine enigszins worden verlaagd.

farmacokinetiek

een leverreductase – enzym is van primair belang voor het metabolisme van nitroglycerine naar glyceroldi-en mononitraatmetabolieten en uiteindelijk naar glycerol en organisch nitraat. Bekende plaatsen van Extrahepatisch metabolisme zijn rode bloedcellen en vaatwanden. Naast nitroglycerine worden 2 belangrijke metabolieten, 1,2-en 1,3-dinitroglycerine, in plasma aangetroffen. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van zowel 1,2 – als 1,3-dinitroglycerine is ongeveer 40 minuten. Van de 1,2 – en 1,3-dinitroglycerine metabolieten is gemeld dat ze enige farmacologische activiteit bezitten, terwijl de glycerolmononitraatmetabolieten van nitroglycerine in wezen inactief zijn. Hogere plasmaconcentraties van de dinitrometabolieten, met hun bijna 8-voudige eliminatiehalfwaardetijden, kunnen significant bijdragen aan de duur van het farmacologische effect.

in een farmacokinetisch onderzoek, toen een enkelvoudige dosis van 0,8 mg Nitrolinguale Pumpspray werd toegediend aan gezonde vrijwilligers (n = 24), waren de gemiddelde Cmax en tmax respectievelijk 1.041 pg/ml en 7,5 minuten. Bovendien was de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) bij deze patiënten 12.769 pg/ml * min.

Het distributievolume van nitroglycerine na intraveneuze toediening is 3,3 L / kg.

geneesmiddelinteracties

aspirine

gelijktijdige toediening van nitroglycerine met hoge dosis aspirine (1000 mg) resulteert in verhoogde blootstelling aan nitroglycerine. De vaatverwijdende en hemodynamische effecten van nitroglycerine kunnen worden versterkt door gelijktijdige toediening van nitroglycerine met hoge doses aspirine.

Weefsel-type plasminogeenactivator (t-PA)

gelijktijdige toediening van T-PA en intraveneus nitroglycerine bleek de plasmaspiegels van t-PA en het trombolytisch effect ervan te verlagen.

Klinische Studies

In een gerandomiseerde, dubbel-blinde enkelvoudige dosis, 5-periode cross-over studie bij 51 patiënten met inspannings angina pectoris significante dosis-gerelateerde toename in de inspanningstolerantie, de tijd tot aan het begin van angina pectoris en ST-segment depressie werden gezien volgende dosis van 0.2, 0.4, 0.8 en 1,6 mg nitroglycerine geleverd door gemeten pumpspray vergeleken met placebo.

het geneesmiddel vertoonde een profiel van lichte tot matige bijwerkingen.

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Nitrolinguale Pumpspray (nitroglycerine Lingual Spray)