PERRY, N. Y. — przypomnienia o chorobie Huntingtona zapełniają mieszkanie Tammy Stewart. Są też przebłyskami w jej przyszłość.

na stole obok kanapy siedzą oprawione zdjęcia jej ojca, Roya, i jednej z jej sióstr, Debbie, które obie zmarły na chorobę. Druga sypialnia mieszkania należy do brata Stewarta, Mike ’ a, który w wieku 60 lat jest w późnej fazie choroby. Większość dnia spędza w szpitalnym łóżku lub rozkładanym fotelu. Walczy z mówieniem, ręce mu się trzęsą, a on polega na Stewarcie jako pełnoetatowym dozorcy.

Stewart, 46 lat, ma również genetyczną mutację, która powoduje chorobę Huntingtona. drżenia zaczęły dręczyć jej dłonie i stopy, ma napady depresji i przebłyski wściekłości. Czasami traci poczucie tego, co mówi.

Reklama

„Jeśli jestem teraz na początkowym etapie, jakość mojego życia ze stresem i innymi rzeczami szybko spadnie” „I nie chcę tego. Nie chcę tak żyć.

Stewart ma nadzieję, że teraz będzie miała okazję uniknąć tego losu, a przynajmniej go odłożyć. Jest jednym z około 800 pacjentów na całym świecie uczestniczących w ostatnim etapie badania klinicznego leku, który ma spowolnić — a może nawet zatrzymać-postęp choroby. Chociaż nie byłoby to lekarstwo, po raz pierwszy terapia ukierunkowana na rzeczywiste źródło choroby Huntingtona osiągnęła tak daleko w swojej Odysei rozwojowej. Jest to jedna z fal terapii polegających na postępach w medycynie genetycznej w zwalczaniu wcześniej nieuleczalnych chorób dziedzicznych.

Reklama

ale dla każdego pacjenta, który zapisuje się do badania, są inni, którzy zostali stuknięci w drzwi, nie mogąc wziąć udziału, ponieważ nie spełniają określonych kryteriów, lub mieszkają zbyt daleko od miejsca badania, lub miejsca są już wypełnione. Stewart miał szczęście; nie jest ani za stara, ani za młoda, zaczęła wykazywać objawy, ale nie są one zbyt zaawansowane i nie ma innych problemów zdrowotnych.

istnieją powody tak rygorystycznych kryteriów, jak w przypadku wszystkich badań klinicznych, które mają na celu sprawdzenie, czy dana terapia jest w ogóle skuteczna. Są to badania naukowe, które mogą obejmować tylko tak wiele osób, w końcu, więc badacze szukają pacjentów, którzy najprawdopodobniej ujawnią potencjalne korzyści z terapii eksperymentalnych.

ale dla pacjentów z chorobami takimi jak Huntington, badania wyglądają jak najlepsza — i tak naprawdę jedyna — opcja. Wiedzą, że próby muszą mieć ograniczenia; to nie ułatwia im, gdy mówią, że nie ma dla nich miejsca.

„chcieliśmy, aby ta okazja chociaż poczuła się jakbyśmy się kłócili”, powiedziała Heather Thurgood Wilmoth, której mąż, Nathan Wilmoth, został odsunięty od badania Huntingtona na początku tego roku, ponieważ jego poziom tkanki tłuszczowej był zbyt wysoki. „Uczucie, że jesteśmy w stanie walczyć, wraz z tą nadzieją-czuliśmy się, jakby to zostało zmiecione spod nas. Spójrzmy prawdzie w oczy: z chorobą Huntingtona to beznadziejna choroba.”

jako uczestnik, Stewart, oczywiście, może otrzymywać placebo, jak to ma miejsce w przypadku niektórych pacjentów w badaniu, które potrwa dwa lata. Lek ze szwajcarskiej firmy farmaceutycznej Roche może również skończyć się fiaskiem. Ale szansa na pomoc w leczeniu choroby, która pojawiła się w jej życiu, odkąd zdiagnozowano u niej ojca, gdy miała 6 lat, wzmocniła jej determinację.

„czuję w sercu, że to w końcu mój cel, bo błąkam się nie wiedząc, co mam robić, ani jaki jest mój sens w życiu, gdybym właśnie miała umrzeć” – powiedziała.

ma też inną motywację. Na innej ścianie w jej mieszkaniu znajduje się kolejny zestaw oprawionych zdjęć: jej trzech synów — w wieku 18, 19 i 21 lat — wszyscy są zagrożeni chorobą.

drzewo genealogiczne choroby Huntingtona. Prześlizguje się z pokolenia na pokolenie, oszczędza niektórych rodzeństwa i trapi innych.

wzór oferuje prostą, ale okrutną destylację sposobu, w jaki wariant genu, który dziedziczymy, może kształtować nasze życie: jeśli masz rodzica z mutacją, masz również 50-50 szans na jej posiadanie. Jeśli to zrobisz, rozwinie się choroba i zakładając, że najpierw nie umrzesz na coś innego, jej powikłania cię zabiją. Choroba psuje mózg i niesie ze sobą objawy Alzheimera, Parkinsona i ALS, wszystko w jednym.

mutacja leży w genie HTT, który zawiera instrukcje tworzenia białka zwanego huntingtyną. Naukowcy nie do końca rozumieją wszystkie role białka, ale jest ono w jakiś sposób zaangażowane w rozwój mózgu. Naukowcy wiedzą, że gdy w genie występuje mutacja, powstałe w ten sposób białko gromadzi się razem i — w innym procesie, którego eksperci nie określili — zabija neurony. Pierwszymi celami choroby są obszary mózgu, które regulują kontrolę behawioralną i emocjonalną oraz koordynują ruch.

objawy zwykle pojawiają się u ludzi po 30 — tce lub 40-tce-po tym, jak mogli już i nieświadomie przekazać mutację swoim dzieciom. Drażliwość i depresja są zazwyczaj następuje drżenie i zmniejszenie koordynacji. Pacjenci ostatecznie tracą zdolność do chodzenia, mówienia i połykania. Przechodzą zmiany osobowości i zwiędłe funkcje poznawcze. Zgon następuje zwykle 15 do 20 lat po wystąpieniu pierwszych objawów.

około 30 000 osób w Stanach Zjednoczonych cierpi na tę chorobę.

pacjenci mogą przyjmować leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne oraz leki przeciwlękowe; istnieją leki, które pomagają kontrolować ruchy potknięcia i szarpania zwane pląsawicą, które czasami prowadzą innych do myślenia, że ludzie z chorobą są pijani. Ale nie ma leczenia, które może spowolnić lub opóźnić postęp choroby.

w przeciwieństwie do błędów powodujących choroby takie jak sierpowata i mukowiscydoza, mutacja stojąca za chorobą Huntingtona nie jest błędnym zapisem w „literach” — A, T, C i G — tworzących DNA. Jest to raczej ” ekspansja.”W genie HTT każdy ma określoną liczbę powtórzeń liter CAG. Trzydzieści pięć lub mniej powtórzeń jest zdrowe. Osoby z kilkoma innymi mogą wykazywać objawy choroby pod koniec życia. Osoby z 40 lub więcej powtórzeń CAG zachorują.

naukowcy nie wiedzą dokładnie, dlaczego te dodatkowe trojaczki CAG wytwarzają białko śmiertelne dla neuronów. Ale tworzą bardzo długie białko, które staje się toksyczne. Im więcej powtarza się dana osoba, tym wcześniej choroba będzie miała tendencję do uderzania.

Breanna Lentz, 13-latka w Plainwell, Mich., ma 80 powtórzeń CAG — rzadki przypadek młodzieńczego Huntingtona. jej siostra, Shelby, powiedziała, że rodzina uważa, że objawy zaczęły się pojawiać, gdy Breanna miała około 7 lat. Teraz opiera się na rurce do karmienia i czasami musi korzystać z wózka inwalidzkiego. Jej choroba jest tak zaawansowana, że prawdopodobnie żaden lek nie może odwrócić uszkodzeń. Ale jej rodzina – i inni na swoim stanowisku-są sfrustrowani tym, że młodociani pacjenci Huntingtona są szeroko wykluczani z badań, w tym z badania Roche.

wśród powodów: choroba objawia się inaczej u dzieci i porusza się szybciej. Firmy farmaceutyczne również na ogół nie chcą testować swoich eksperymentalnych metod leczenia u pacjentów, których mózgi wciąż dojrzewają.

„ich mózgi nie są w pełni rozwinięte, dopóki nie ukończą 25 lat — słyszę to cały czas” – powiedział Shelby. „I myślę, czy ich mózgi kiedykolwiek w pełni się rozwiną? Ponieważ choroba Huntingtona pogarsza się.

dodała:”

Shelby, 22 lata temu, przeszła testy genetyczne, aby dowiedzieć się, czy odziedziczyła mutację Huntingtona po swoim ojcu. Niektórzy unikają testu, ponieważ nie mogą zmierzyć się ze świadomością, że mają mutację, która w końcu ich zabije. Ale była nieugięta i dowiedziała się, że też ją ma. Ma 49 powtórzeń-częstsza liczba wśród pacjentów Huntingtona – i nie wykazuje jeszcze objawów.

Po drugiej stronie widowiska z Breanny jest Tom Marciniak, emerytowany strażak z Toledo w stanie Ohio. Nie był w stanie zapisać się do badania Roche w części, ponieważ ma 70 lat, a górna granica to 65. Jego rodzina ma nadzieję, że lek odniesie sukces w badaniu i szybko zostanie zatwierdzony przez Food and Drug Administration. W ten sposób może być dostępny dla wszystkich pacjentów.

ale proces prawdopodobnie zajmie co najmniej trzy lata, zakładając, że wszystko pójdzie gładko. Przez cały czas jego stan się pogarsza.

„myślę, że zdecydowaliśmy się na to, że on ma 70 lat, i mieliśmy wspaniałe życie, i cokolwiek się stanie, to się stanie” – powiedziała żona Toma, Connie Marciniak.

Roche zaprojektował badanie, aby reprezentować zdecydowaną większość osób z chorobą Huntingtona-poinformowała firma. Potrzebował uczestników, których spadek można było przewidzieć, aby naukowcy mogli ocenić zdolność leku do służenia jako hamulec. To wyklucza ludzi, którzy jeszcze nie zaczęli wykazywać objawów. Wyklucza to osoby, u których choroba rozwija się w późniejszym okresie życia, ponieważ zwykle nie wykazują regularnego postępu.

Roche nie mógł również obejmować osób z późnymi objawami. Oprócz faktu, że lek prawdopodobnie nie mógł zrobić różnicy, ci pacjenci nie mogli przejść przez rygor uczestnictwa: dotarcie do miejsc badań i wypełnienie wszystkich kwestionariuszy i testów wymaganych do dwuletniego przebiegu badania.

„nigdy nie są to łatwe decyzje, które musimy podjąć w odniesieniu do kryteriów rekrutacji, i nieuchronnie, kiedy prowadzisz duże badanie, pojawią się ludzie, którzy nieco wykraczają poza kryteria rekrutacji”, powiedział dr Scott Schobel, lider nauki klinicznej programu Roche Huntington, który nazwał poziom zainteresowania pacjentów badaniem „bezprecedensowym.”

” uważamy, że to wszystko w służbie generowania najwyższej jakości wyników naukowych ” – dodał.

wtedy są pacjenci, którzy myślą, że są pierwszorzędnymi kandydatami, tylko po to, by spotkać się z czymś nieoczekiwanym.

od lat Linda Briggs, 49, Z Kitchener, Ontario, śledzi postępy leczenia, teraz o nazwie RG6042. Wiedziała, że jeśli dotrze do badań klinicznych, a jedno z miejsc badań było blisko niej, chciała być jej częścią.

Przeszła proces przesiewowy w ośrodku próbnym w okolicy Toronto i ukończyła testy fizyczne i poznawcze. Ale wtedy rezonans magnetyczny wykrył wzrost w jej mózgu.

To było, jak to ujął Briggs, „dwa Bamy w jednym: Nie możesz brać udziału w procesie i możesz mieć raka.”

„od lat nie mogę się doczekać” – dodała. „Starałem się zrobić wszystko dobrze. Schudłam i starałam się dobrze jeść. Ale jeden rezonans magnetyczny i guz na głowie i proszę bardzo.”

Briggs nadal czeka, aby usłyszeć, czym dokładnie jest wzrost. Jeśli chodzi o proces, próbowała zmienić swoje myślenie. Sukces badania nie jest nieunikniony-choć oczywiście ma nadzieję, że tak jest — i możliwe, że mogła zostać zapisana do ramienia placebo. Może przyjrzeć się innym lekom we wcześniejszych próbach, a może Roche ostatecznie zostanie zatwierdzony. Istnieją inne zabiegi w rozwoju od firm, w tym UniQure, Voyager Therapeutics, Vaccinex i Wave Life Sciences.

pytanie, czy cokolwiek z tego wystarczy. Choroba porusza się powoli, ale już jej koordynacja zaczęła się ślizgać, zapomina słów i musi jeść powoli. Patrzyła, jak niektórzy z jej krewnych stają się złośliwi i agresywni, gdy choroba zagrzebuje się w ich mózgach. Wie, że mogą wystąpić okresy niepokoju, utraty pamięci, potknięć, upadków i upuszczonych przedmiotów.

„Widziałem, jak wiele moich ciotek, wujków i kuzynów przez to przechodziło, byłem na tak wielu pogrzebach i chciałem to zrobić dla nich, a także dla wszystkich w przyszłości.”

minęło 26 lat, odkąd naukowcy prześledzili chorobę Huntingtona do genu HTT, zwiększając możliwość ukierunkowania na genetyczny korzeń choroby — i wykraczając poza leczenie objawów. W tym czasie Los Angeles Times okrzyknął odkrycie przełomowym osiągnięciem po ” najdłuższych i najbardziej frustrujących poszukiwaniach w annałach biologii molekularnej.”

społeczność Huntingtona, innymi słowy, czekała dziesięciolecia na ten moment.

„było wiele nadziei, kiedy zidentyfikowali gen w 1993 roku”, powiedział George Yohrling, starszy dyrektor ds. misji i badań naukowych w Huntington 's Disease Society of America.

terapia Roche ’ a Huntingtona, opracowana we współpracy z Ionis Pharmaceuticals, jest wynikiem odkryć, które pozwalają naukowcom budować terapie, które manipulują i pokonują błędy w naszym DNA. Dziś wiedzą, jak zwiększyć produkcję zdrowych białek i dostosować lub stłumić wadliwy gen, kontrolując ekspresję genetyczną jak dyrygent prowadzący orkiestrę.

lek Roche, w szczególności, stosuje podejście „wyciszania genów”.

aby uzyskać białko takie jak huntingtyna, komórki polegają na tak zwanym posłańczym RNA, który pomaga przetłumaczyć instrukcje DNA na język, który rozumie fabryka białek komórki.

leczenie Roche ’ a, zwane antysensownym oligonukleotydem, jest kawałkiem syntetycznego DNA, który jest zaprojektowany do wpadania i wiązania się z mRNA. To sygnalizuje mechanizmy niszczenia komórki, aby posiekać mRNA, aby nie mogła dalej wytwarzać huntingtyny.

w miejscach badań leczenie wstrzykuje się do płynu, który skąpie rdzeń kręgowy, umożliwiając jego transport do mózgu.

we wczesnym stadium, 46-osobowego badania, naukowcy odkryli, że RG6042 obniżył poziom zmutowanej huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów, przy wyższych dawkach odpowiadających większej redukcji białka. Badanie końcowe zbada, czy redukcja ta spowalnia — lub nawet zatrzymuje-postęp choroby.

Mark Adler, lat 33, podróżuje ze swojego domu w Filadelfii do Waszyngtonu na zastrzyki. Jego ojciec i wujek zmarli na chorobę Huntingtona, a on ma brata i kuzyna z zaawansowanymi przypadkami. Inny brat popełnił samobójstwo. Chociaż nigdy nie był testowany, wykazywał oznaki tego, co rodzina uważa za chorobę Huntingtona, w tym depresję i zmagał się z nadużywaniem substancji, powiedział Adler. Szacuje się, że wskaźnik samobójstw wśród osób z chorobą Huntingtona jest do 10 razy wyższy niż średnia krajowa.

Adler zastanawiał się, jak Freddie Mercury zmarł z powodu komplikacji związanych z AIDS w 1991 roku, w tym samym roku u Magic Johnsona zdiagnozowano HIV. HIV i choroba Huntingtona to bardzo różne schorzenia – jeden to wirus zakaźny, drugi to choroba genetyczna – ale Adler zastanawiał się, czy jeden z opracowywanych leków może zrobić dla Huntingtona to, co leki zrobiły na HIV: przekształcić go w uleczalny stan, a nie śmiertelny.

„gdyby to wszystko przyszło 15 lat wcześniej, cała moja rodzina mogłaby tu być” – powiedział Adler. „Z drugiej strony, mogę powiedzieć, że jeśli to nastąpi 10 lat później, to może mnie tu w ogóle nie być. Nie mogę nawet zawinąć głowy, jak to jest dla mnie do drutu.”

Kiedy Nathan Wilmoth — pacjent, którego poziom tkanki tłuszczowej zdyskwalifikował go z badania — został odrzucony, czułem się jak kolejny cios, ostatnia zła wiadomość, ponieważ on i jego rodzina dowiedzieli się ponad trzy lata temu, że ma mutację.

ale kilka miesięcy później Roche rejigg zmienił harmonogram wstrzyknięć do badania, co pozwoliło na ponowną ocenę. Nathan schudł do tego czasu i przeszedł przez proces przesiewowy.

teraz on i Heather jadą 3,5 godziny ze swojego domu w Mississippi do Birmingham, Ala. co osiem tygodni na zastrzyki.

„Rozumiemy to. Ale przynajmniej czujemy, że się kłócimy. Wiemy, jaka jest alternatywa. A jeśli to nie zadziała, przynajmniej będziemy wiedzieć, co nie działa, więc to jest jeden krok bliżej do znalezienia czegoś, co działa.”

kilka lat temu, 41-letni Nathan musiał porzucić pracę jako mechanik silników Diesla; upuszczanie i łamanie części za 600 dolarów nie zadziałało. Żartowali, że teraz spędza dni ze swoimi „dziewczynami”, Netflixem i YouTube.

ale ma dwoje dzieci, 4 i 14 lat.

„wciąż jesteśmy w stanie robić z nimi różne rzeczy i tworzyć z nimi wspomnienia, i to jest dla nas ważne” – powiedziała Heather. „Nathan uważa się za chorobę Huntingtona w połowie sceny, więc nie mamy zbyt wiele czasu na czekanie.”